快速將一個化合物投放市場并獲得利潤，要求制備很大數(shù)量的目標化合物和中間體的過程高效且損耗少�？焖�、成功地工藝開發(fā)的關(guān)鍵是避免規(guī)�；瘞淼囊幌盗袉栴}。然而，對于規(guī)�；年U釋在學�；蜓芯吭核苌倌軐W到，它需要在企業(yè)歷練很多年才能夠獲得。這本書詳細講解了將目標化合物投放到市場必須經(jīng)歷的所有步驟，手把手的、一步一步地剖析有機工業(yè)開發(fā)中出現(xiàn)的可能問題，包括合成路線、試劑、溶劑的選擇，催化反應的優(yōu)化，手性合成以及綠色化學合成。這本書重點強調(diào)小分子化學制備中產(chǎn)生穩(wěn)定的、實用的、節(jié)約成本的工藝。它將整個工藝優(yōu)化分解為路線、試劑、溶劑的選擇，反應條件的開發(fā)，反應后處理，結(jié)晶，等等。本書集合了作者30多年來在R&D方面的經(jīng)驗，提供了一個系統(tǒng)的、逐步的解決方法，適用于制藥、精細化學品制造和農(nóng)用化學品制造業(yè)中的有機工藝研發(fā)。這也是一條從實驗室轉(zhuǎn)向規(guī)�；a(chǎn)的捷徑。
1.引進版圖書，作者為國際知名工業(yè)界大咖，在制藥企業(yè)長期從事制藥工藝研發(fā)，經(jīng)驗豐富，具有極高的學術(shù)水平和影響力。
2.內(nèi)容匯集了大量的工業(yè)化生產(chǎn)藥物和精細化學品的過程。
3.提供了一個系統(tǒng)的、逐步的解決方法，適用于制藥、精細化學品制造和農(nóng)用化學品制造業(yè)中的有機工藝研發(fā)。
4.詳細講解了將目標化合物投放到市場必須經(jīng)歷的所有步驟，包括可能出現(xiàn)的問題。
5.很多內(nèi)容從書本中找不到，是實踐經(jīng)驗的總結(jié)，讀者可以從中獲益，這也是一條從實驗室轉(zhuǎn)向規(guī)模化生產(chǎn)的捷徑。
6. 對于化學工藝工作者來說，本書是非常實用的工具書；對于初涉化學工藝或者是對化學工藝感興趣的師生來說，也是一本很好的參考用書。
在科學方面有一個趨勢，即專業(yè)知識越來越細分。因為我們過于專注細節(jié)導致錯過了整體。
Linda S. Birnbaum，國家衛(wèi)生科學研究所所長
[Hogue, C. Chem. Eng. News 2009, 87(5), 26.]
科學發(fā)現(xiàn)在于見人之所能見和想人之所不能想。
Albert Szent-Gyorgyi，匈牙利生物化學家，1937年諾貝爾獎獲得者
過去的十年里，在文章、綜述及書籍中，以及電子書、博客和網(wǎng)絡上有大量有關(guān)工藝化學的技術(shù)信息。借助這么多的可用信息，工藝化學家和工程師不斷擴大和深化相關(guān)基礎知識。因此我認為本版中所呈現(xiàn)的內(nèi)容比上一版更高級。
這個版本的重點與上一版相同：為小分子制備提供全面、逐步的有機制備工藝研究與開發(fā)的方法。該方法體現(xiàn)在章節(jié)的次序安排中。本書討論了怎樣進行和為什么進行這樣的操作，然后通過成功案例說明原理。書中很少有方程式，主要包括一些讀者可能陌生的有價值的方程。通過了解工藝和操作中怎么做和為什么，讀者有能力制訂出切實可行的方法解決目前工藝過程中所面臨的挑戰(zhàn)。我選擇用來說明實際的例子，以及工藝過程中許多其他有趣的例子，都在參考文獻中引用了。相對于上一版，本版中大部分材料是全新的：幾乎85%的參考文獻發(fā)表于1999年以后。
這個版本包括許多新的或擴展的主題。第2章，安全及注意事項是新設立的章節(jié)。在該章節(jié)中，我積極提倡安全注意事項來引導安全、可靠、高效工藝的發(fā)展，而不是強調(diào)安全的限制和負面效應。第3章，工藝路線的選擇，隨著綠色化學的發(fā)展路線得到了擴展，并且強調(diào)生物催化是一種更高效的設計路線。第4章，試劑的選擇，強調(diào)了生物催化和相轉(zhuǎn)移催化的應用。在第5章中擴展研究了溶劑的影響。第8章側(cè)重在試點工廠中大規(guī)模生產(chǎn)和制造過程，以及在實驗室中的實際考慮。因為早期的工藝研究工作發(fā)現(xiàn)第8章不太適用，因此我把它與其他章節(jié)分開來；然而，理解這一章的注意事項能夠加快新化學實體（NCEs）和活性藥物成分（APIs）的規(guī)�；桶l(fā)展。第10章是新增章節(jié)，重點討論金屬有機反應的優(yōu)化方法。第11章后處理是擴展最多的章節(jié)。第12章中詳細地介紹了許多結(jié)晶的例子。第13章，產(chǎn)物的最終形態(tài)，包括一部分基因毒性雜質(zhì)和大部分多晶型。第14章主要討論連續(xù)反應。第15章精煉過程是新增章節(jié)。第16章概述了工藝過程和實施。因為手性合成已經(jīng)編進工藝化學，因此讀者可以在這本書中找到手性操作和減少手性損失的方法。
近期的文獻十分強調(diào)綠色化學。近幾十年來，化學家和工程師們一直努力減少浪費，降低成本制造，并設計大規(guī)模生產(chǎn)及常規(guī)的原料藥制造過程中的安全措施。把這些因素與其他因素結(jié)合作為綠色化學，能夠推進工藝化學的發(fā)展。綠色化學的例子貫穿在整本書中。我期待有一天綠色化學能夠成為工藝研究的重要部分，而不是我們努力把這些進展貼上綠色化學的標簽。
在實驗室、中試工廠和生產(chǎn)中，安全是最需要考慮的因素。在本版中，我試圖利用文中的這些詞語使人們注意安全和安全操作。在圖中我經(jīng)常提及淬滅劑，因為過量的淬滅劑是有害的；理想的情況是，每一種合成轉(zhuǎn)化用的淬滅和后處理條件都應該在合成方案下面描述。而后處理和分離不應該在與它們不相關(guān)的討論中進行描述。通過回顧這本書和引用的參考文獻中的操作，讀者可以開始考慮開發(fā)安全的實驗條件。進行任何大規(guī)模反應前，首先應該進行合適的安全性研究（化學危險性評估、毒理學研究和潛在的環(huán)境影響）。讀者必須承擔他或她自己及附近環(huán)境的安全責任。
有許多人幫助我準備這本書。感謝德地氏（De Dietrich）的提姆·埃爾斯，迪迪埃·班諾特，戴夫·伯迪克，富·卡特，雷·康羅，邁克·克魯斯克，戴夫·尼斯，高志農(nóng)，馬克·哈爾彭，彼得·哈林頓，加爾特·胡伊斯曼，約翰·奈特，特雷弗·萊爾德，威廉·梁，劉建偉，漢斯·馬格，安·紐曼，比爾·紐金特，韋恩·斯勞森，戴維·史奴頓，麥克·斯坦，安迪·蒂斯代爾，艾倫·苔絲，伊麗莎白·維達斯，羅布·沃特邁爾，史蒂芬·韋斯曼和格雷格·費德羅茲非常有益的討論和信息。感謝那些參與我短暫課程的人，感謝他們的反饋和經(jīng)驗分享。感謝PerkinElmer Informatics（CambridgeSoft公司前身）提供一份詳細的化學結(jié)構(gòu)圖，在這本書中用來表示結(jié)構(gòu)和反應。最后，我要感謝安德里安·謝勒和Elsevier出版社的路易莎·哈欽斯在這個項目上的信任及繼續(xù)支持本版書籍。
這本書中的信息應該被看作是指導原則，而不是嚴格的規(guī)定。我總是對那些與原則相反的例子感興趣。我也歡迎大家指出書中不可避免的錯誤。
尼爾 G. 安德森
陳芬兒，復旦大學化學系，教授，博導，藥物合成化學家，中國工程院院士�，F(xiàn)任中國藥學會藥物化學專業(yè)委員會委員，上海市藥學會藥物化學專業(yè)委員會委員,分別為anti-Cancer Drug Discovery，Drug Discoveries & Therapeutics,《藥學學報》，《中國藥物化學雜志》，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》編委。榮獲2007年度國家科技進步獎二等獎。2006年獲何梁何利獎，2006年獲上海市發(fā)明家獎，2006年獲上海市科技創(chuàng)新英才獎，2005年獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎，2005年獲中國專利金獎， 2004年獲上海市發(fā)明創(chuàng)造專利一等獎、2003年獲上海市科技進步一等獎和中國技術(shù)市場協(xié)會金橋獎，2003年獲得教育部科技進步一等獎。研究領(lǐng)域：1、藥物合成化學研究；2、天然藥物的不對稱工業(yè)全合成研究；3、不對稱催化反應及其在手性藥物合成應用研究；4、基于計算機輔助藥物設計和藥物作用機理設計抗HIV新藥的研究Neal G. Anderson,尼爾·G·安德森博士，曾在制藥行業(yè)的化學工藝研發(fā)部門工作過30多年。他從伊利諾斯大學獲得學士學位，從密歇根趕學獲得藥物化學博士學位，并在麥克尼爾實驗室完成了博士后研究。在新澤西州新布倫瑞克市的施貴寶公司近20年工藝研發(fā)生涯，擁有了豐富的實驗室、中試研發(fā)經(jīng)驗。
第1章 概述 001
1.1 引言 001
1.2 大規(guī)模生產(chǎn)中設備注意事項
006
1.3 大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)化操作
010
1.4 專利方面的考慮 013
1.5 總結(jié)與展望 013
參考文獻 016
第2章 工藝過程的安全 019
2.1 引言 019
2.2 使用環(huán)境危險化合物的注意事項 020
2.3 化合物的毒物學危險
021
2.4 化學反應危險的控制
025
2.5 安全的前景 036
參考文獻 037
第3章 合成路線的選擇 041
3.1 引言 041
3.2 綠色化學的思考 043
3.2.1 分析廢物流（綠色化學第一原則） 048
3.2.2 原子經(jīng)濟性（綠色化學第二原則） 050
3.2.3 更低危險性的合成步驟（綠色化學第三原則） 051
3.2.4 減少使用保護基（綠色化學第八原則） 052
3.2.5 催化（綠色化學第九原則） 054
3.2.6 直接分離（綠色工程第三原則） 055
3.2.7 匯聚式合成，低產(chǎn)率步驟的位置和拆分 056
3.2.8 重排和多組分反應
060
3.3 生物轉(zhuǎn)化 062
3.4 決定藥物合成路線所需的調(diào)研 064
3.5 CoG的估算 064
3.6 總結(jié)與展望 069
參考文獻 073
第4章 試劑的選擇 079
4.1 引言 079
4.2 生物催化 082
4.3 強堿 086
4.4 相轉(zhuǎn)移催化 089
4.5 多肽偶聯(lián) 096
4.6 氧化 099
4.7 還原 101
4.8 叔丁基氧羰基（Boc）的去除 103
參考文獻 104
第5章 溶劑的選擇 108
5.1 引言 108
5.2 使用共沸物時選擇的溶劑
121
5.3 選擇溶劑以增加反應速率，減少雜質(zhì)生成 125
5.4 溶劑中的雜質(zhì)和反應溶劑
128
5.5 水作為溶劑 133
5.6 溶劑的替代 137
5.7 無溶劑反應 140
5.8 總結(jié)與展望 141
參考文獻 143
第6章 水分的影響 149
6.1 引言 149
6.2 水分的檢測和定量 152
6.3 常規(guī)有機工藝去除水分
153
6.3.1 通過空氣引入水分
154
6.3.2 通過溶劑引入水分
154
6.3.3 通過試劑引入水分
154
6.3.4 通過工藝流程引入水分
155
6.4 在何處監(jiān)測和控制水分含量
157
6.5 移除和消耗水 158
6.6 水分起關(guān)鍵性作用的操作
160
6.7 展望 162
參考文獻 163
第7章 過程分析、控制和技術(shù)規(guī)格 166
7.1 引言 166
7.2 理解過程分析背后的關(guān)鍵細節(jié) 169
7.3 過程分析方法優(yōu)化工藝的好處 172
7.4 過程控制 173
7.5 技術(shù)規(guī)格 176
7.6 過程分析技術(shù) 179
7.7 總結(jié)和展望 179
參考文獻 180
第8章 放大中要考慮的實際問題 182
8.1 引言 182
8.2 安全：惰性氣體可降低風險
184
8.3 溫度的控制 186
8.4 非均相工藝和攪拌問題
186
8.5 加料及混合問題 188
8.6 溶劑的選擇 192
8.7 簡單的工序 194
8.8 工藝過程中過程控制的影響
195
8.9 使用揮發(fā)性反應物和使用壓力時要考慮的問題 196
8.10 有效的后處理和分離過程中要考慮的實際問題 198
8.11 千克級實驗操作中還需考慮的問題 200
8.12 總結(jié)與展望 200
參考文獻 201
第9章 通過降低雜質(zhì)含量來優(yōu)化反應 204
9.1 簡介 204
9.2 非均相工藝的優(yōu)點與限制
206
9.3 通過減少起始原料的降解來減少副產(chǎn)物 207
9.4 pH值的控制 208
9.5 加料順序、加料時間和加料的間隔時間 210
9.6 溫度的控制 215
9.7 后處理過程中減少雜質(zhì)的產(chǎn)生 216
9.8 氫化過程中的影響因素
217
9.9 實驗的統(tǒng)計學設計 218
9.10 反應動力學 220
9.11 其他加料工藝或連續(xù)工藝
221
9.12 展望 222
參考文獻 223
第10章 金屬有機反應的優(yōu)化 226
10.1 引言 226
10.2 化學活化改進反應條件
231
10.3 盡量減少副反應的操作
232
10.4 雜質(zhì)的影響 237
10.5 非均相反應的考察
243
10.6 展望和總結(jié) 244
參考文獻 246
第11章 后處理 253
11.1 引言 253
11.2 反應的淬滅 254
11.3 萃取 263
11.4 活性炭及其他吸附劑
270
11.5 過濾去除雜質(zhì) 271
11.6 去除金屬鹽類和金屬
272
11.7 生物催化反應的淬滅和后處理 277
11.8 色譜法 278
11.9 后處理的展望 280
參考文獻 281
第12章 結(jié)晶與純化 285
12.1 引言 285
12.2 緩慢施加結(jié)晶驅(qū)動力晶種 290
12.3 冷卻結(jié)晶 291
12.4 濃縮結(jié)晶 293
12.5 添加反溶劑結(jié)晶 293
12.6 反應結(jié)晶 294
12.7 處理和分離水溶性產(chǎn)物
300
12.8 晶型 302
12.9 對映異構(gòu)體結(jié)晶的處理
307
12.10 工業(yè)結(jié)晶指南 308
12.11 展望 309
參考文獻 311
第13章 終產(chǎn)物的形式及雜質(zhì) 315
13.1 引言 315
13.2 原料藥中理化性質(zhì)的注意事項與終產(chǎn)物形式的選擇 318
13.3 原料藥中雜質(zhì)的注意事項
324
13.4 基因毒性雜質(zhì) 327
13.5 藥用物質(zhì)的穩(wěn)定性
335
13.6 總結(jié)與展望 337
參考文獻 337
第14章 連續(xù)操作 343
14.1 引言 343
14.2 微反應器及工藝放大使用的小內(nèi)徑管式反應器 346
14.3 使用管式反應器或大內(nèi)徑反應器進行的連續(xù)操作 349
14.4 總結(jié)與展望 353
參考文獻 354
第15章 以簡單性及耐用性為目標的工藝優(yōu)化 359
15.1 引言 359
15.2 物料平衡的重要性
363
15.3 技術(shù)轉(zhuǎn)移操作的文案工作
363
15.4 工藝優(yōu)化的案例 365
15.5 總結(jié)與展望 370
參考文獻 371
第16章 工藝驗證與實施 372
16.1 引言 372
16.2 工藝過程實施的實驗室研究 374
16.3 中試和生產(chǎn)前的研究工作
375
16.4 工藝實施過程中的工作
379
16.5 設備的清潔和除水
380
16.6 工藝實施后的后續(xù)工作
380
16.7 外包管理 381
16.8 總結(jié)與展望 382
參考文獻 383
第17章 故障排除 385
17.1 引言 385
17.2 展望 388
參考文獻 389
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