生物技術(shù)制藥自1977年博耶等人首先從大腸桿菌中生產(chǎn)出生長(zhǎng)激素釋放因子，1982年重組胰島素被批準(zhǔn)正式上市以來(lái)，生物制藥藥物在醫(yī)藥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)顯示出巨大的優(yōu)越性和良好的開(kāi)端。如今，生物制藥藥物的生產(chǎn)工藝已有了很大的改進(jìn)，生產(chǎn)規(guī)模也有了很大的發(fā)展。同時(shí)，一些有望開(kāi)發(fā)成為新藥的合成肽、miRNA、融合蛋白、治療性抗體和個(gè)性化治療藥物也將很快成為新一代的有效藥物，進(jìn)入臨床。這些藥物的出現(xiàn)必將對(duì)藥物的理念、界定、觀念和內(nèi)涵產(chǎn)生重大的影響。利用生物制藥技術(shù)研究制取新藥方面已取得了驚人的成就，已有不少藥物應(yīng)用于臨床。概括起來(lái)有如下幾大類(lèi)：Ⅰ細(xì)胞因子類(lèi)：①干擾素類(lèi)：我國(guó)已廣泛使用的主要是α1和α2干擾素，包括α1b、α2a和α2b干擾素；②白介素類(lèi)：已在臨床應(yīng)用的有白介素2（IL2）和突變型白介素2；③腫瘤壞死因子及其受體：有TNFα和TNFα兩種，是具有重要生物活性的細(xì)胞因子；④造血系統(tǒng)生長(zhǎng)因子類(lèi)：主要品種有粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子（GMCSF）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（SCF）等；⑤生長(zhǎng)因子類(lèi)主要品種有胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGFa與TGFI）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）等；⑥重組蛋白質(zhì)與多肽類(lèi)激素：人重組胰島素（humulin）、人生長(zhǎng)激素（rhGH）、促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）和絨毛膜促生長(zhǎng)腺激素（HCG）等。Ⅱ心血管病治療劑與酶制劑：主要品種有Ⅷ因子、水蛭素、tpA、尿激酶、鏈激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖齄苷酶及Dnase等。Ⅲ重組疫苗與治療性抗體：①重組乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重組乙肝表面抗原疫苗，CHO細(xì)胞）、AIDS病疫苗和腫瘤疫苗等。需特別指出的是，2009年我國(guó)推出H1N1甲型流感疫苗，為防止甲型流感起到了很好的作用；②治療性抗體：已批準(zhǔn)上市的有12種，主要向人源化方向發(fā)展，多用于治療難治性疾病，如預(yù)防移植物急性排斥、免疫性疾病和腫瘤等。2007年熱銷(xiāo)的16種藥物中，生物制藥蛋白質(zhì)藥物就占了7種，而以下幾種生物制藥抗體類(lèi)藥物尤為受青睞，分別為①治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的antiTNFct抗體Enbrel、Remicade；②治療B細(xì)胞淋巴瘤的antiCD20抗體Rituxan；③治療乳腺癌的antiEGFR Ⅱ抗體Herceptin；④抗腫瘤血管形成的antiVEGF抗體Avastin。Ⅳ生物藥物：指應(yīng)用于基因治療的目的DNA片段重組物；基因治療指把外源基因?qū)�入機(jī)體以達(dá)到治療疾病的目的。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)100多個(gè)基因治療方案進(jìn)入臨床試驗(yàn)。Ⅴ反義藥物：福米韋生是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)反義藥物，用于治療艾滋病的巨噬細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。Ⅵ多肽類(lèi)藥物：①抗腫瘤多肽：如生長(zhǎng)抑素已用于治療消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤，導(dǎo)向雙功能抗腫瘤多肽（PMN）具有導(dǎo)向和長(zhǎng)效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的功能�？鼓[瘤多肽（ND100）對(duì)懸液法接種的在體腫瘤有較好的抑制作用；②抗病毒多肽；③多肽疫苗：如正在開(kāi)發(fā)瘧疾多價(jià)抗原多肽疫苗，宮頸癌人乳頭瘤病毒多肽疫苗已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在實(shí)際應(yīng)用中，生物制藥藥物受到一定限制，如口服應(yīng)用時(shí)生物利用度低，會(huì)受到消化系統(tǒng)酶的破壞，在胃酸作用下不穩(wěn)定，在體內(nèi)半衰期較短等，因此只能注射給藥或局部用藥。為了克服這些缺陷，已開(kāi)始改為合成這些天然蛋白質(zhì)的較小活性片段，即所謂“多肽模擬”或“多肽結(jié)構(gòu)域”合成，又叫“小分子結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)”。這類(lèi)藥物可口服，有利于由皮膚、黏膜給藥，用于治療免疫缺陷癥、HIV感染、變態(tài)反應(yīng)性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，其制造成本也更低。這種設(shè)計(jì)思想也已應(yīng)用于多糖類(lèi)藥物、核酸類(lèi)藥物和模擬酶的有關(guān)研究。小分子藥物設(shè)計(jì)屬于第二代結(jié)構(gòu)相關(guān)性藥物設(shè)計(jì)，所設(shè)計(jì)的分子能替代原先天然活性蛋白質(zhì)與特異靶相互作用。“十一五”期間，我國(guó)生物制藥學(xué)學(xué)科取得如下成績(jī)：2006年吉非替尼（商品名易瑞莎）是第一個(gè)問(wèn)世的針對(duì)非小細(xì)胞型肺癌的靶向藥物。它是一種表皮生長(zhǎng)因子抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡、控制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用。目前該藥作為晚期肺癌患者的二線(xiàn)、三線(xiàn)治療藥物，已被用于臨床。2007年出版的國(guó)際知名學(xué)術(shù)刊物《腫瘤研究》在世界上首次報(bào)道了由北京大學(xué)、中國(guó)科學(xué)院合作完成的成果——抗腫瘤雙靶點(diǎn)生物制藥多肽，它是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用的基質(zhì)金屬蛋白酶（第一靶點(diǎn)）和血管內(nèi)皮細(xì)胞（第二靶點(diǎn)）二者的抑制劑，無(wú)放療、化療所致的不良反應(yīng)，而且具有很好的防止腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等的治療作用。2008年,康弘藥業(yè)集團(tuán)報(bào)告了具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家Ⅰ類(lèi)新藥KH902用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)情況。2008年深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制成功重組人p53腺病毒注射液（今又生），1ml的液體包含了1萬(wàn)億個(gè)重組基因病毒顆粒，并可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，使癌癥患者重燃生命的希望。Tarceva是繼吉非替尼之后問(wèn)世的另一個(gè)治療非小細(xì)胞型肺癌靶向藥物，它也是一種表皮生長(zhǎng)因子抑制劑。除了吉非替尼和Tarceva之外，還有用于治療腎癌的temsirolimus、索拉非尼和Sunitinib，用于治療晚期大腸癌的阿瓦斯丁等。“十二五”于今年開(kāi)始，國(guó)家又制定了新的生物制藥的發(fā)展規(guī)劃，在生物藥物領(lǐng)域，中國(guó)已列出10大領(lǐng)域、35類(lèi)關(guān)鍵技術(shù)，力爭(zhēng)培育多家大型企業(yè)，以實(shí)現(xiàn)生物經(jīng)濟(jì)強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略。未來(lái)中國(guó)將重點(diǎn)發(fā)展新興疫苗、小分子藥物、新興中藥、高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)農(nóng)作物、生物農(nóng)藥、生物制藥業(yè)、生物能源、環(huán)境生物藥物。同時(shí)，擴(kuò)大生物藥物產(chǎn)業(yè)鏈，發(fā)展生物材料。國(guó)家相繼出臺(tái)一系列相關(guān)政策，指出了醫(yī)藥行業(yè)未來(lái)幾年明確的戰(zhàn)略性發(fā)展方向，給予了極大的投入，生物制藥業(yè)面臨良好的發(fā)展機(jī)遇，真正立足于生物制藥業(yè)并有一定高技術(shù)產(chǎn)品支持的醫(yī)藥企業(yè)已表現(xiàn)出良好的增長(zhǎng)趨勢(shì)。預(yù)計(jì)在今后幾年，我國(guó)生物制藥業(yè)將會(huì)保持20%~30%的年增長(zhǎng)率。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，雖然國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥技術(shù)仍存在明顯的差距，但生物醫(yī)藥業(yè)無(wú)疑正處在加速上升階段，市場(chǎng)潛力巨大。目前，中國(guó)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)支柱產(chǎn)業(yè)來(lái)發(fā)展，在一些科技發(fā)達(dá)或經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)建立了國(guó)家級(jí)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地、比如上海浦東生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)基地、廣東中山健康產(chǎn)業(yè)基地等。在深圳、上海、蘇州等地，一些生物藥物骨干企業(yè)已經(jīng)迅速崛起。我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在嚴(yán)重的問(wèn)題：如源頭創(chuàng)新少，投入少，研發(fā)力量薄弱，技術(shù)創(chuàng)新落后；在藥品開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)上重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重；力量分散，企業(yè)規(guī)模小，整體生產(chǎn)現(xiàn)代化水平不高，市場(chǎng)開(kāi)發(fā)理念失常，缺乏品牌意識(shí)；企業(yè)管理相對(duì)滯后，技術(shù)兼經(jīng)營(yíng)性人才匱乏；企業(yè)之間缺乏交流和合作，很多項(xiàng)目起點(diǎn)不高，有的廠家只看重利潤(rùn)和追求短、平、快的項(xiàng)目。高科技創(chuàng)新藥物距發(fā)達(dá)國(guó)家相對(duì)滯后。在清華大學(xué)出版社的幫助、指導(dǎo)下，我們組織了國(guó)內(nèi)一些名校的著名專(zhuān)家學(xué)者合著此書(shū)。本教材做到了理論與實(shí)踐結(jié)合，基礎(chǔ)與前沿并重，內(nèi)涵與外延共展，如對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)物的分離純化、抗體藥物、基因疫苗和多肽藥物的設(shè)計(jì)等都有非常詳細(xì)的介紹。這是一本既適合大學(xué)本科教學(xué)，又便于一些研究生、臨床醫(yī)師和生物藥物從業(yè)人員參考的教材用書(shū)。特別感謝大連醫(yī)科大學(xué)劉克辛院長(zhǎng)、孟強(qiáng)老師，上海交通大學(xué)苗志奇教授，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)周宏博教授，廣東醫(yī)學(xué)院臧林泉教授，復(fù)旦大學(xué)楊青教授，沈陽(yáng)藥科大學(xué)康寧副教授，第二軍醫(yī)大學(xué)潘衛(wèi)教授和王棟博士在百忙中認(rèn)真撰寫(xiě)稿件，第二軍醫(yī)大學(xué)博士后江筠一絲不茍地逐字逐句修改稿件，他們?cè)趯?zhuān)業(yè)上精益求精的精神為本書(shū)的高質(zhì)量完成奠定了基礎(chǔ)。郭葆玉2011年8月于上海