目錄Contents
序 1
序 2
前言
第1章 概論 1
第一節(jié) 發(fā)展史和定義 1
一、發(fā)展史 1
二、定義 2
第二節(jié) 研究?jī)?nèi)容和應(yīng)用 2
一、研究?jī)?nèi)容 2
二、應(yīng)用 3
第2章 基本原理 8
第一節(jié) 基本原理 8
一、個(gè)體模型和群體模型 8
二、非線性混合效應(yīng)模型 9
第二節(jié) 估算方法 13
一、參數(shù)法 14
二、非參數(shù)法 14
三、貝葉斯法 14
第3章 NONMEM軟件概覽及數(shù)據(jù)文件 16
第一節(jié) NONMEM軟件概覽 16
一、軟件的發(fā)展史 16
二、軟件的組成 16
第二節(jié) 數(shù)據(jù)文件 17
一、排列規(guī)則 17
二、常用變量 19
三、其他數(shù)據(jù)項(xiàng) 23
四、典型案例 24
五、質(zhì)量控制 27
第4章 控制文件 30
第一節(jié) 簡(jiǎn)介 30
第二節(jié) 控制文件的組成 30
一、$PROBLEM模塊 31
二、$DATA模塊 32
三、$INPUT模塊 33
四、$SUBROUTINES模塊 34
五、$PK模塊 36
六、$ERROR模塊 41
七、$PRED模塊 43
八、$THETA、$OMEGA和$SIGMA模塊 44
九、$ESTIMATION和$COVARIANCE模塊 50
十、$TABLE和$SCATTERPLOT模塊 54
第三節(jié) 輸出結(jié)果 56
一、控制文件和軟件授權(quán)信息 56
二、NMTRAN 58
三、PREDPP 61
四、估算方法 63
五、中間運(yùn)算結(jié)果 64
六、最終模型的參數(shù)估算值 67
七、方差和協(xié)方差 68
八、附加文件 73
第5章 模型的建立 74
第一節(jié) 分析計(jì)劃和探索性數(shù)據(jù)分析 74
一、分析計(jì)劃 74
二、探索性數(shù)據(jù)分析 75
第二節(jié) 基礎(chǔ)模型 80
一、結(jié)構(gòu)模型 80
二、隨機(jī)效應(yīng)模型 81
三、參數(shù)的估算精度 83
第三節(jié) 協(xié)變量模型 84
一、協(xié)變量的定義 84
二、圖解法 85
三、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)原理 87
四、常用函數(shù)表達(dá)式 88
五、逐步法 92
第四節(jié) 建模的質(zhì)量控制和常見錯(cuò)誤 95
一、質(zhì)量控制 95
二、常見錯(cuò)誤和解決方法 96
第6章 模型的評(píng)價(jià) 102
第一節(jié) 簡(jiǎn)介 102
一、內(nèi)部評(píng)價(jià)和外部評(píng)價(jià) 103
二、基于模型預(yù)測(cè)和基于模型模擬的評(píng)價(jià) 103
第二節(jié) 常用評(píng)價(jià)方法 104
一、診斷圖 104
二、預(yù)測(cè)誤差檢驗(yàn) 112
三、自舉法 114
四、可視化預(yù)測(cè)檢驗(yàn) 116
五、數(shù)值預(yù)測(cè)檢驗(yàn) 120
六、正態(tài)化預(yù)測(cè)分布誤差檢驗(yàn) 122
七、后驗(yàn)預(yù)測(cè)檢驗(yàn) 123
八、敏感性分析 124
第7章 自定義模型 127
第一節(jié) 簡(jiǎn)介 127
第二節(jié) 常用模塊 128
一、$PRED 128
二、PREDPP子程序 128
第三節(jié) 典型示例 132
一、多元線性回歸 132
二、零級(jí)和一級(jí)的混合吸收 133
三、母藥和代謝物 137
第8章 藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)模型 140
第一節(jié) 簡(jiǎn)介 140
第二節(jié) 常用的藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)模型 141
一、直接效應(yīng)模型 141
二、效應(yīng)室模型 144
三、翻轉(zhuǎn)模型 147
第三節(jié) 藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)模型的其他考慮 150
一、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的輸出 151
二、模塊的選擇 153
三、藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)模型的擬合順序 153
第9章 模擬 155
第一節(jié) 簡(jiǎn)介 155
一、原理 155
二、模擬計(jì)劃 155
第二節(jié) 模擬 155
一、協(xié)變量分布模型 156
二、輸入輸出模型 157
三、試驗(yàn)執(zhí)行模型 163
四、數(shù)據(jù)分析與解讀 163
五、注意事項(xiàng) 165
第10章 案例 168
第一節(jié) 萬古霉素 168
一、研究背景 168
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì) 169
三、數(shù)據(jù)探索性分析 169
四、基礎(chǔ)模型 171
五、協(xié)變量模型 173
六、最終模型和模型評(píng)價(jià) 175
七、模型應(yīng)用 178
第二節(jié) 華法林 183
一、研究背景 183
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì) 184
三、數(shù)據(jù)探索性分析 184
四、基礎(chǔ)模型 187
五、協(xié)變量模型 192
六、最終模型和模型評(píng)價(jià) 192
七、討論 199
第三節(jié) 丙戊酸 199
一、研究背景 199
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì) 200
三、試驗(yàn)人群及給藥方案 200
四、群體藥動(dòng)學(xué)模型及其控制文件 202
五、模擬數(shù)據(jù)集 203
六、模擬結(jié)果 204
七、劑量推薦 208
附錄 210
附錄1 分析計(jì)劃書示例 210
附錄2 群體藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告的大綱示例 212
附錄3 群體藥動(dòng)學(xué)研究論文的撰寫和示例 216
附錄4 NONMEM常見錯(cuò)誤提示及解決方案 219
附錄5 NONMEM的標(biāo)準(zhǔn)藥動(dòng)學(xué)模型和參數(shù)定義 221
附錄6 NONMEM的ADVAN模塊參數(shù)轉(zhuǎn)換關(guān)系 223
附錄7 群體研究數(shù)據(jù)管理的基本要求 225
附錄8 NONMEM的常用輔助工具 227
附錄9 定量藥理學(xué)資源網(wǎng)站介紹 241
附錄10 中英文對(duì)照詞表 245
索引 251
索引1 中文術(shù)語索引 251
索引2 英文術(shù)語索引 254