本書(shū)以科研工作者嚴(yán)謹(jǐn)和探索的筆觸,如抽絲剝繭般,精彩地描繪了世界疼痛領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化研究先驅(qū)美國(guó)耶魯大學(xué)沃克斯曼教授研究疼痛分子病因的科研苦旅。從臨床到基礎(chǔ)研究,從臨床前診斷到藥物開(kāi)發(fā),循序漸進(jìn),探究科學(xué)本質(zhì)。
本書(shū)的主要脈絡(luò)為兩條主線和四大組成部分,兩條主線即科研心路與研究進(jìn)展交互呈現(xiàn),就好比一位智者,在向您娓娓道來(lái)故事來(lái)龍去脈的同時(shí),還通過(guò)一系列嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)數(shù)據(jù)論證期間具有重大意義的科學(xué)發(fā)現(xiàn);四大組成部分,分別從鈉通道的結(jié)構(gòu)與功能,疼痛基因的發(fā)現(xiàn)歷程,疼痛基因的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能及針對(duì)鈉通道的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)思路系統(tǒng)介紹了沃克斯曼在疼痛基因的臨床轉(zhuǎn)化研究領(lǐng)域的尋道之旅。力求為相關(guān)領(lǐng)域的研究者提供一條可借鑒的參考范式,亦可為廣大從事鈉通道藥理與病理學(xué)機(jī)制研究的科研工作者提供線索,更可作為一本科普讀物,為大眾了解紅斑肢痛病、無(wú)痛癥等罕見(jiàn)病的分子病因提供知識(shí)和背景。
吉永華教授囑咐說(shuō),要為他和他曾經(jīng)的學(xué)生們翻譯的《逐痛之道疼痛基因簡(jiǎn)史》(Chasing Men on Fire)一書(shū)寫(xiě)個(gè)序言,我本能的反應(yīng)是覺(jué)得很難寫(xiě),想婉拒。但讀起這本書(shū)稿,我卻欲罷不能,不知不覺(jué)中放下了手上的其他事務(wù),一口氣讀完了,內(nèi)心里還涌出許多想說(shuō)的話。我知道,這沒(méi)有序言的分量,但卻是我真實(shí)的讀后感,也愿意依此向讀者們推薦。
我對(duì)原著的作者美國(guó)耶魯大學(xué)的史蒂芬. G·沃克斯曼(Stephen G. Waxman )本人并不熟悉,但作為長(zhǎng)期從事疼痛研究的我來(lái)說(shuō),對(duì)于他關(guān)于外周神經(jīng)纖維鈉離子通道與慢性痛的工作還是比較熟悉的,乃至推崇之至。
沃克斯曼教授在慢性痛的離子通道機(jī)制研究方面取得了輝煌的科學(xué)成就,毋庸置疑是一位世界頂級(jí)的科學(xué)家。這本書(shū)較為系統(tǒng)地、簡(jiǎn)明扼要地介紹了他科學(xué)上的成就令我驚嘆,但還有額外的三點(diǎn)理由更深深地吸引了我:
一是,科學(xué)研究的問(wèn)題來(lái)源于臨床,而回歸臨床。他的研究起源是兩名糖尿病患者。一名患者一直遭受持續(xù)性疼痛的折磨,而另一名患者只是經(jīng)常感到麻木或輕微刺痛。這兩名患者在當(dāng)兵期間都被子彈擊傷過(guò), 而且損傷了同一條神經(jīng)。 這種疼痛敏感性的差異源于他們的基因嗎?這是沃克斯曼教授后續(xù)所有研究的問(wèn)題來(lái)源。他最終解析了外周鈉離子通道NaV1.7蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的單個(gè)氨基酸殘基突變是這些包括紅斑肢痛癥患者、小纖維神經(jīng)病變患者慢性疼痛的病因時(shí),他的研究又立即回到了臨床,實(shí)現(xiàn)了以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translationl medicine)乃至精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)的方法對(duì)疼痛治療的臨床試驗(yàn)。這樣的問(wèn)題,使得他的研究具有深度和高度,持續(xù)幾十年而綿延不絕。反觀我們現(xiàn)在有不少的基礎(chǔ)研究,科學(xué)問(wèn)題是來(lái)源于文獻(xiàn)的、或自己創(chuàng)造的,而終點(diǎn)也只是發(fā)表論文。
二是,科學(xué)研究的成功源自高水平的國(guó)內(nèi)與國(guó)際合作。沃克斯曼教授與北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科楊勇醫(yī)生關(guān)于紅斑肢痛癥的合作、與阿拉巴馬大學(xué)和梅奧診所關(guān)于紅斑肢痛癥的合作、與荷蘭馬斯特里赫特三位臨床醫(yī)生關(guān)于幻肢痛的合作、與輝瑞制藥公司關(guān)于特異性鈉通道阻斷劑的合作、與美國(guó)退伍軍人事務(wù)部的合作,這些合作無(wú)疑是他取得巨大科學(xué)成績(jī)的推動(dòng)力。令我印象深刻的是,沃克斯曼教授提出的要實(shí)現(xiàn)成功合作的幾個(gè)要點(diǎn),包括共同目標(biāo)、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、專注力和一點(diǎn)兒運(yùn)氣,F(xiàn)在,我們何嘗不是在提倡團(tuán)隊(duì)合作,還有很多國(guó)家支持的大項(xiàng)目,如果真能追求共同目標(biāo)、實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、保持項(xiàng)目執(zhí)行中的專注力,再加上一點(diǎn)兒好運(yùn)氣,興許真能完成高水平的研究工作。
順便說(shuō),楊勇醫(yī)生就是我一所大學(xué)的同事,遠(yuǎn)在萬(wàn)里之遙的沃克斯曼教授卻成了楊醫(yī)生的合作對(duì)象,并取得了很好的合作成就,佩服不已。
三是,科學(xué)研究需要組建高水平的科研團(tuán)隊(duì)。印象深刻的是,沃克斯曼教授1986入職耶魯大學(xué)組建的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)研究中心, 匯聚了細(xì)胞和分子生物學(xué)家、神經(jīng)生理學(xué)家、離子通道生物物理學(xué)家、藥理學(xué)家、光學(xué)成像專家、疼痛研究人員和臨床醫(yī)生等多學(xué)科的研究人員等各個(gè)專業(yè)科學(xué)家。這樣的作戰(zhàn)指揮部團(tuán)隊(duì)頂層設(shè)計(jì),坦率的爭(zhēng)論和親密無(wú)間的合作,是他們成功的保障。這個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在還有30多位科學(xué)家在一起工作。我們國(guó)內(nèi)也組建了各種形式的研究中心和實(shí)驗(yàn)室,虛體的和實(shí)體的,國(guó)家(省、市、部委、大學(xué))各個(gè)層級(jí)的,兼而有之,如何讓我們的中心和實(shí)驗(yàn)室成為真正的科研團(tuán)隊(duì),沃克斯曼教授的故事能給我們很大的啟發(fā)。書(shū)中的故事講述了他們這樣的團(tuán)隊(duì),如何在數(shù)十年中,不斷開(kāi)發(fā)和應(yīng)用新技術(shù)如iPSC、結(jié)合蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)建模和熱力學(xué)分析(作者稱之為基因組導(dǎo)向療法,即藥物基因組方法)而開(kāi)展前沿和引領(lǐng)的研究。
從斑馬(基因特定突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)疾。┑今R(常見(jiàn)疾病)的研究思路轉(zhuǎn)變,多么值得我們國(guó)內(nèi)正在興起的以家系與隊(duì)列、測(cè)序?yàn)橹饕椒▽ふ液币?jiàn)病致病基因等研究者學(xué)習(xí)借鑒!
只管放手去做!所體現(xiàn)的科學(xué)家勇于探索的精神,也令我印象深刻。
作為一名讀者,我還要感謝吉永華教授和他曾經(jīng)的學(xué)生們(他們中相當(dāng)?shù)囊徊糠侄家呀?jīng)是成熟的優(yōu)秀科研工作者了),給我們帶來(lái)如此科學(xué)、準(zhǔn)確而優(yōu)雅的翻譯。
我熱切地將這本書(shū)推薦給正在從事生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的研究者們,推薦給從事臨床研究的醫(yī)生們,還有研究生們。
北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所萬(wàn)有
2022年8月
第一部分解析上帝的擴(kuò)音器
第1章解析上帝的擴(kuò)音器:尋找疼痛基因
第2章Sherrington的魔法織布機(jī)和Huxley的科幻小說(shuō)
第二部分追尋火人:探索
第3章從亞拉巴馬到北京:穿梭往返
遺傳性痛性神經(jīng)病變相關(guān)的NaV1.7突變型鈉通道的電
生理學(xué)特征
家族性紅斑肢痛癥中NaV1.7功能獲得性突變引起感覺(jué)
神經(jīng)元的高頻放電
第4章狂飆突進(jìn)
NaV1.7鈉通道:從分子到人類
第5章凡事都有正反面
同一個(gè)鈉通道突變引起不同類型的神經(jīng)元產(chǎn)生超興奮性
或者低興奮性
第6章一窺究竟
人類野生型與紅斑肢痛癥相關(guān)L858H突變型NaV1.7通
道的動(dòng)態(tài)鉗記錄分析*
第三部分追尋疼痛基因以外:拓寬視野
第7章扭曲的神經(jīng):憑空消失的神經(jīng)節(jié)
人類痛性神經(jīng)瘤表達(dá)多種鈉通道亞型和絲裂原活化蛋白
激酶
第8章跨越國(guó)界
第9章從斑馬到馬
原發(fā)性小纖維神經(jīng)病變患者攜帶的NaV1.7的功能獲得性
突變*
神經(jīng)病相關(guān)的NaV1.7變異I228M損害背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元
軸突的完整性*
第10章一波三折
第四部分關(guān)閉上帝的擴(kuò)音器:從槍烏賊到臨床治療
第11章從理論到臨床的7年:構(gòu)建培養(yǎng)皿中的疼痛模型
藥理學(xué)方法逆轉(zhuǎn)源于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)的感覺(jué)神經(jīng)元
和遺傳性紅斑肢痛癥患者的疼痛表型
第12章從反復(fù)試錯(cuò)到一舉成功:朝向基因組導(dǎo)向療法
的發(fā)展
通過(guò)結(jié)構(gòu)建模和突變周期分析來(lái)預(yù)測(cè)NaV1.7突變型通道
的藥物反應(yīng)性
第13章精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)
遺傳性紅斑肢痛癥疼痛的藥物治療學(xué):以基因組分析和功
能鑒定為導(dǎo)向
第14章重要的是,永不停息
專業(yè)術(shù)語(yǔ)