阿爾茲海默病( 俗稱老年癡呆,AD )是常見的老年性神經(jīng)退行性病變,隨著人口老齡化,發(fā)病人數(shù)呈快速增長趨勢。但阿爾茲海默病的病因至今不清,藥物靶點不明,臨床上缺少有效的治療物。因而,探尋腦結構變化,闡明該病的病理機制,發(fā)現(xiàn)藥物新靶點,是國內(nèi)外腦計劃的主要研究目的。但截至目前,未見腦病理圖譜出版,作為上述研究的工具書和參考書,該圖譜的出版將填補這個領域的空白,對腦科學和腦病理研究人員,醫(yī)學院校師生及新藥研發(fā)人員有較重要的參考意義。由于基礎和臨床前研究階段多采用疾病動物模型進行實驗,而APP/PS1轉基因小鼠模型,是國內(nèi)外為經(jīng)典和常用的阿爾茲海默病動物模型,能很好地反映阿爾茲海默病患者腦內(nèi)的病理變化,常用于該病的基礎病理學研究和新藥評價研究。1.緒言;2.阿爾茨海默病病理認知發(fā)展史;3.實驗方法;4.主要腦區(qū)功能介紹;5.正常與病理對照圖譜(主要部分);6.病變特征腦區(qū)展示;7.參考文獻;8.在線視頻。本書文字部分主要介紹了阿爾茨海默病病理認識的歷史及現(xiàn)狀。圖譜制作中所用的研究方法,包括轉基因動物,腦樣品制備,成像方法及圖像處理,編輯等。還對39個腦區(qū)進行了文字介紹和圖片定位。
通過數(shù)據(jù)3D重構,高分辨展示局部及全腦的三維圖像信息(分辨率可達微米至納米級別),并對三維數(shù)據(jù)進行定量統(tǒng)計分析。
阿爾茨海默。ˋD),俗稱老年癡呆,是常見的老年性神經(jīng)退行性疾病,在中國約有1 000 萬患者,全球超過4 000 萬病例。隨著人口老齡化,發(fā)病人數(shù)呈快速增長趨勢。但遺憾的是,阿爾茨海默病的病因至今不清,藥物靶點不明,臨床上缺少有效的治療藥物。近十年來,數(shù)以百計的AD 治療新藥在臨床研究階段失敗,人們不得不重返基礎研究,探尋該病的病理機制、藥物新靶點,試圖發(fā)現(xiàn)安全有效的新藥,這本腦圖譜正是在這個大形勢下應運而生的。
基礎和臨床前研究階段多采用疾病動物模型進行實驗,而APP/PS1 轉基因小鼠模型能很好地反映阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的病理變化,常用于該病的基礎病理學研究和新藥評價研究,是國內(nèi)外為常用的阿爾茨海默病動物模型。
過去的病理學研究多是在二維病理切片上進行,成像設備無法全組織大尺度成像,主要是由于切削過程對樣品的損耗、圖像分辨率等因素的影響,病理切片難以獲得完整的斷層切片顯微成像信息,嚴重制約了研究工作的深入。我們采用當前的光學顯微斷層成像技術,結合自主研發(fā)的全腦及各組織細胞特異性標記技術、大組織透明化技術,可觀察全腦任一區(qū)域神經(jīng)元、星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞、毛細血管等的二維超微結構圖像,通過數(shù)據(jù)3D 重構,高分辨展示局部及全腦的三維圖像信息(分辨率可達微米至納米級別),并對三維數(shù)據(jù)進行定量統(tǒng)計分析。這一系列方法為研究腦結構、腦發(fā)育、腦疾病變化及發(fā)病機制、新藥靶點發(fā)現(xiàn)驗證提供了強大手段。
本圖譜展示的是正常對照小鼠和APP/PS1 轉基因小鼠全腦成熟神經(jīng)元的斷層顯微切片圖,即從嗅球至小腦,每只鼠共約5 500 張超微圖片,每50 張一投射的超微結構投射圖,可清晰地看到腦內(nèi)每一部位的病理變化,如老年癡呆的標志物,- 淀粉樣蛋白(A),Tau 蛋白在腦內(nèi)特定部位、特定區(qū)域的沉積及分布特點,大腦皮質和海馬區(qū)域神經(jīng)元胞體形態(tài)大小、樹突分叉、軸突投射等的特異性病理變化。所有圖片數(shù)據(jù)都可以在我們的超微結構在線病理數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站TD DATA 上(網(wǎng)址:https://www.qctddata.com)看到高清原圖,并可選擇逐層觀察,或不同分組不同層多組對比觀察,每一個感興趣的人都可以利用這些精美而又科學的實驗數(shù)據(jù)深入探索阿爾茨海默病的秘密,探尋其發(fā)病機制,開拓研究思路。
這本圖譜僅僅是開始,我們還將陸續(xù)出版阿爾茨海默病動物模型全腦其他神經(jīng)細胞、血管圖譜,帕金森病、漸凍病、腦卒中等動物模型病理腦圖譜,希望我們的工作對進一步了解腦疾病變化、研發(fā)相關治療藥物和中國腦計劃,起到一定的支持作用。
王曉良
2022 年10 月30 日
王曉良,醫(yī)學博士(德國),中國醫(yī)學科學院藥物研究所原所長,長聘教授,博士生導師,國務院政府特殊津貼專家,從事藥理學研究,教學40余年。多年來作為負責人共承擔科研課題二十余項,包括 973 863及十五重大專項等一批國家重大項目。主要研究領域包括離子通道藥理,心血管和神經(jīng)藥理學。
病理認知發(fā)展史/1~4
實驗方法/5
腦區(qū)功能/6~16
正常及病理對照/17~177
參考文獻/184~185
特征腦區(qū)/178~183
縮寫/186