目錄
上篇：研究技術(shù)篇
第一章 臨床藥物生物分析 3
第一節(jié) 臨床生物樣品分析技術(shù)原理 4
一、概述 4
二、高效液相色譜法 4
三、免疫學(xué)分析方法 9
四、新型生物技術(shù)藥物分析方法 15
第二節(jié) 臨床藥物分析樣本預(yù)處理方法 16
一、蛋白質(zhì)沉淀 16
二、液液萃取 18
三、固相萃取 21
第三節(jié) 免疫原性生物分析特點 23
一、免疫原性生物分析 23
二、生物類似藥免疫原性生物分析 24
三、免疫原性指導(dǎo)原則的驗證內(nèi)容 26
第四節(jié) 小分子藥物生物樣品定量分析方法學(xué)驗證要點 27
一、概述 27
二、驗證內(nèi)容 28
三、樣品重分析 34
第五節(jié) 大分子藥物及生物標志物生物分析方法學(xué)驗證要點 36
一、方法學(xué)驗證 36
ⅸ
臨床藥動學(xué)藥效學(xué)研究（研究技術(shù)與應(yīng)用卷）
二、生物標志物生物分析 38
第二章 口服藥物吸收及局部用藥研究 40
第一節(jié) 臨床藥物吸收研究的目的和時機 41
一、臨床藥物吸收研究的目的和重要性 41
二、臨床藥物吸收研究的時機 42
第二節(jié) 關(guān)鍵制劑參數(shù)對吸收的影響 42
一、粒徑 42
二、藥物理化特性 43
三、晶型 44
四、溶出 44
第三節(jié) 生物等效性、生物利用度和食物影響臨床研究 46
一、生物等效性臨床研究 46
二、生物利用度臨床研究 55
三、食物影響臨床研究 57
四、臨床前研究數(shù)據(jù)對于人體吸收影響的預(yù)測 60
第四節(jié) 局部用藥臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 62
一、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 63
二、吸入制劑臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 65
三、眼科用藥臨床吸收研究關(guān)鍵技術(shù) 67
第五節(jié) 小結(jié)與展望 68
第三章 臨床藥物代謝研究 70
第一節(jié) 臨床藥物代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定方法 71
一、核磁共振技術(shù) 71
二、氫／氘交換及重氧水實驗 72
三、化學(xué)衍生化 73
四、酶水解 75
五、代謝中間體捕獲 76
第二節(jié) 創(chuàng)新藥物早期臨床代謝研究 79
一、代謝產(chǎn)物安全性評價 80
二、早期臨床人體主要代謝產(chǎn)物研究方法 81
第三節(jié) 藥物體外代謝評價及酶表型鑒定 85
一、體外代謝研究的模型和方法 85
二、評估候選藥物是否為代謝酶底物 89
三、估算代謝酶各亞型的貢獻率 95
第四節(jié) 代謝酶抑制與誘導(dǎo)體外評價 102
一、代謝酶抑制 102
二、代謝酶誘導(dǎo) 107
第四章 轉(zhuǎn)運體與藥物研究 111
第一節(jié) 轉(zhuǎn)運體概論 111
一、轉(zhuǎn)運體的定義與分類 111
二、SLC轉(zhuǎn)運體及其功能 112
三、ABC轉(zhuǎn)運體及其功能 114
四、轉(zhuǎn)運體在藥物研究中的機遇與挑戰(zhàn) 116
第二節(jié) 轉(zhuǎn)運體的作用機制 118
一、SLC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運機制介紹 118
二、ABC的結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)運機制介紹 121
第三節(jié) 轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的藥動學(xué)與藥效學(xué) 123
一、藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)運 124
二、藥物在腎臟中的轉(zhuǎn)運 127
三、藥物在腸中的轉(zhuǎn)運 129
四、藥物在血腦屏障中的轉(zhuǎn)運 131
五、以轉(zhuǎn)運體為靶點的藥物開發(fā) 132
第四節(jié) 轉(zhuǎn)運體的研究方法 141
一、體內(nèi)研究方法 142
二、體外研究方法 142
三、計算生物學(xué) 144
四、臨床基因組學(xué) 145
第五節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運體的表達與調(diào)控 146
一、SLC的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控 146
二、SLC的翻譯后修飾 149
三、ABC的表達與調(diào)控特點 150
四、小結(jié) 151
第六節(jié) 藥物轉(zhuǎn)運體與藥物遺傳學(xué)及其臨床意義 151
一、SLC與藥物遺傳學(xué) 152
二、ABC與藥物遺傳學(xué) 154
三、藥物轉(zhuǎn)運體遺傳學(xué)研究的臨床意義 155
第五章 臨床藥物分布與排泄研究 157
第一節(jié) 臨床藥物排泄概述 157
一、藥物排泄的基本概念 157
二、臨床藥物排泄研究的意義 159
第二節(jié) 臨床藥物排泄研究方法及物質(zhì)平衡研究簡介 159
一、臨床藥物排泄非放射性標記研究方法 159
二、臨床藥物排泄放射性標記研究方法 159
三、物質(zhì)平衡研究簡介 160
第三節(jié) 動物放射性物質(zhì)平衡試驗設(shè)計及其對人體排泄試驗的支持 162
一、動物放射性試驗設(shè)計 162
二、非臨床藥物物質(zhì)平衡研究對人體試驗的支持 164
第四節(jié) 臨床藥物物質(zhì)平衡研究的策略及其要點 165
一、臨床藥物物質(zhì)平衡研究一般考慮 165
二、臨床藥物物質(zhì)平衡研究設(shè)計 166
三、臨床藥物物質(zhì)平衡研究實施要點 170
四、生物樣品的處理與分析 171
五、臨床藥物物質(zhì)平衡研究結(jié)果報告與解讀 172
第五節(jié) 臨床藥物分布研究及其常用技術(shù) 175
一、臨床藥物分布研究概述 175
二、臨床藥物分布常用研究方法 178
第六節(jié) 臨床藥物分布與排泄研究新技術(shù) 180
一、AMS技術(shù) 180
二、SCAR技術(shù) 182
第六章 臨床藥物基因組學(xué)研究 184
第一節(jié) 藥物基因組學(xué)與藥物反應(yīng)個體間變異 185
第二節(jié) 藥物基因組學(xué)的遺傳學(xué)基礎(chǔ) 186
一、基因 186
二、人類基因組 186
三、基因突變 187
四、基因多態(tài)性 188
第三節(jié) 新藥臨床基因組學(xué)研究一般考慮與設(shè)計 189
一、一般考慮 190
二、新藥臨床基因組學(xué)研究內(nèi)容 191
三、臨床藥物基因組學(xué)研究考慮因素 192
四、藥物基因組學(xué)研究報告要求 194
第四節(jié) 藥物基因組學(xué)研究流程 197
一、研究目的 197
二、研究對象及研究方法 197
三、標本采集和處理 198
四、基因組學(xué)技術(shù) 199
五、數(shù)據(jù)收集和分析 200
六、質(zhì)量控制 201
第五節(jié) 藥動藥效學(xué)遺傳變異研究 202
一、藥物代謝酶相關(guān)基因遺傳變異研究 203
二、藥物轉(zhuǎn)運體基因遺傳變異研究 209
三、藥物作用靶點基因遺傳變異研究 212
第六節(jié) 基于藥物基因組學(xué)的個體化用藥實例 213
一、CYP2C19 基因型檢測用于指導(dǎo)氯吡格雷個體化用藥 213
二、基于CYP2C9、CYP4F2 和VKORC1 基因型華法林個體化用藥 215
三、表皮生長因子受體基因多態(tài)性與藥物研發(fā) 216
第七節(jié) 藥物基因組學(xué)研究的新技術(shù)及未來發(fā)展展望 217
第七章 臨床藥物藥物相互作用研究 220
第一節(jié) 簡介 221
一、臨床DDI研究及其臨床意義 221
二、DDI研究基本思路和要點 223
第二節(jié) 藥物藥物相互作用機制 223
一、藥動學(xué)相互作用機制 223
二、藥效學(xué)相互作用機制 231
第三節(jié) 藥物開發(fā)中藥物藥物相互作用風(fēng)險的綜合研究 234
一、代謝酶與轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的DDI 234
二、蛋白質(zhì)藥物的DDI 242
三、理化性質(zhì)（消化道ｐＨ 改變）介導(dǎo)的DDI 243
第四節(jié) 監(jiān)管與藥品說明書 244
一、藥品說明書中的DDI 244
二、藥品說明書中DDI的案例 245
第五節(jié) DDI的上市后監(jiān)測和真實數(shù)據(jù) 245
第八章 臨床孕婦、兒童與老年人臨床藥動藥效學(xué)研究 248
第一節(jié) 孕婦臨床藥動藥效學(xué)研究 249
一、生理改變及其對藥動學(xué)影響 249
二、孕婦與哺乳期婦女臨床藥理學(xué)研究的一般性考量 253
三、孕婦臨床藥動藥效學(xué)研究設(shè)計要點 255
四、孕婦臨床藥動藥效學(xué)特色研究技術(shù) 259
五、哺乳期婦女臨床研究 262
六、未來研究展望 263
第二節(jié) 兒童臨床藥動藥效學(xué)研究 265
一、兒童發(fā)育藥動學(xué) 265
二、兒童發(fā)育藥效學(xué) 271
三、兒童藥物臨床藥理學(xué)研究考量 273
第三節(jié) 老年人臨床藥動藥效學(xué)研究 278
一、老年人臨床研究挑戰(zhàn)及現(xiàn)狀政策 278
二、老年人群生理增齡性變化對藥動藥效學(xué)的影響 281
��三、老年人藥動藥效學(xué)研究策略及特色方法 283
四、未來研究方向展望 287
第四節(jié) 特定人群臨床藥動藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析方法 290
一、生理藥動學(xué)模型 292
二、群體藥動學(xué) 292
三、ER分析 292
四、真實世界數(shù)據(jù) 293
第九章 肝臟疾病與腎臟疾病患者臨床藥動藥效學(xué)研究 294
第一節(jié) 肝臟疾病患者臨床藥動學(xué)研究 294
一、肝功能不全分級及病理生理改變 294
二、肝臟疾病影響藥動學(xué)的機制 295
三、肝臟疾病對肝臟清除藥物的影響 298
四、肝臟疾病對腎清除藥物的影響 299
五、肝臟疾病患者給藥方案優(yōu)化研究 300
六、肝功不全患者臨床試驗設(shè)計與分析要點 303
第二節(jié) 腎臟疾病患者臨床藥動學(xué)研究 306
一、評價腎功能的指標 306
二、腎臟疾病影響腎臟藥物清除的機制 306
三、腎臟疾病對非腎清除途徑的影響 307
四、腎臟疾病對藥物分布的影響 308
五、腎臟疾病對藥物吸收的影響 309
六、腎功能不全患者給藥方案優(yōu)化研究 309
七、腎功能不全患者臨床試驗設(shè)計與分析要點 314
第三節(jié) 腎臟替代治療患者的藥動學(xué)研究 319
一、間歇性血液透析中的動力學(xué) 321
二、腎臟替代療法的動力學(xué) 324
三、接受腎臟替代治療患者的給藥方案優(yōu)化研究 327
第四節(jié) 肝臟疾病與腎臟疾病患者藥效學(xué)研究及展望 330
一、肝臟疾病對藥物治療效果的影響 330
二、腎臟疾病對藥物治療效果的影響 330
三、肝腎病患者臨床藥動藥效學(xué)研究展望 331
第十章 治療性蛋白藥物臨床藥動藥效學(xué) 333
第一節(jié) 治療性蛋白藥物簡介 333
第二節(jié) 治療性蛋白藥物藥動學(xué)研究 334
一、吸收過程及其影響因素 336
二、分布過程及其影響因素 340
三、消除過程及其影響因素 344
第三節(jié) 治療性蛋白藥物藥效學(xué)研究 349
一、概述 349
二、藥效學(xué)研究的考慮因素 352
第四節(jié) 治療性蛋白藥物免疫原性研究 354
一、治療性蛋白藥物的免疫原性 354
二、免疫原性對藥動學(xué)和藥效學(xué)的影響 358
三、免疫原性數(shù)據(jù)分析和報告 360
第五節(jié) 生物類似藥臨床藥動藥效學(xué)研究 363
一、生物類似藥介紹 363
二、生物類似藥研發(fā)的臨床藥動藥效學(xué)研究一般考慮 364
第六節(jié) 新一代治療性蛋白藥物的臨床藥動藥效學(xué)研究考量 366
一、治療性多肽藥物 366
二、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC） 369
三、雙特異性抗體藥物 375
第七節(jié) 蛋白類抗體藥物開發(fā)的臨床藥動藥效學(xué)研究策略與考量要點 379
一、藥動學(xué)研究設(shè)計的考量 380
二、免疫原性 381
三、特殊人群的臨床藥理學(xué)研究設(shè)計 382
四、治療性蛋白藥物藥動藥效學(xué)研究 382
五、DDI研究 383
第十一章 基因與細胞治療臨床藥動藥效學(xué)研究 384
第一節(jié) 基因治療藥物 384
一、概述 384
二、基因治療藥物的藥動藥效學(xué)特征 386
第二節(jié) 細胞治療藥物 395
一、概述 395
二、細胞治療藥物的藥動藥效學(xué)特征 397
第十二章 臨床定量藥理學(xué)研究 403
第一節(jié) 概述 403
一、定量藥理學(xué)定義與概念 404
二、建模與模擬技術(shù) 406
第二節(jié) 模型引導(dǎo)的新藥開發(fā)研究 412
一、定量藥理學(xué)在新藥研發(fā)中的研究特點 412
二、定量藥理學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用 413
三、定量藥理學(xué)在新藥研發(fā)中的研究質(zhì)量要點 417
第三節(jié) 模型引導(dǎo)的精準用藥研究 423
一、研究流程及其應(yīng)用 423
二、臨床決策支持系統(tǒng) 425
第十三章 臨床試驗?zāi)�擬研究 428
第一節(jié) 臨床試驗?zāi)�擬簡介 429
一、概述 429
二、臨床試驗?zāi)�擬的假設(shè) 429
三、臨床試驗?zāi)�擬的作用 430
四、相關(guān)術(shù)語 431
五、臨床試驗?zāi)�擬模型結(jié)構(gòu) 432
六、臨床試驗?zāi)�擬中的變異 433
七、臨床試驗?zāi)�擬與監(jiān)管科學(xué) 434
八、臨床試驗?zāi)�擬面臨的困難和挑戰(zhàn) 434
第二節(jié) 臨床試驗?zāi)�擬的模型結(jié)構(gòu) 435
一、輸入變量數(shù)據(jù)集建立 435
二、協(xié)變量分布數(shù)據(jù)集的建立 438
三、輸出變量的模擬 442
四、疾病模型的模擬 447
五、試驗脫落的模擬 448
六、試驗操作偏倚的模擬 450
七、依從性的模擬 452
八、將亞模型組裝為整體模型 453
第三節(jié) 臨床試驗?zāi)�擬方法 453
一、模型來源 453
二、建模方法的選擇 454
三、模擬的步驟 454
四、模擬次數(shù)的設(shè)定 456
五、樣本量的設(shè)定 456
六、臨床試驗?zāi)�擬場景介紹 458
七、臨床試驗?zāi)�擬新方法 460
第四節(jié) 模擬結(jié)果的分析、評價與報告 461
一、模擬結(jié)果數(shù)據(jù)的處理及可視化 461
二、模擬偏差的評估 464
三、臨床試驗?zāi)�擬結(jié)果驗證 464
四、臨床試驗?zāi)�擬結(jié)果評價與分析 465
五、臨床試驗?zāi)�擬報告 467
第十四章 臨床藥動藥效學(xué)研究新技術(shù) 469
第一節(jié) 分子影像學(xué)技術(shù)及其在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 470
一、分子影像學(xué)基礎(chǔ)概念 470
二、分子影像學(xué)原理及其臨床應(yīng)用 471
三、分子影像學(xué)技術(shù)在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 473
第二節(jié) 人源化動物模型及其在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 479
一、人源化動物模型的概念 479
二、人源化動物模型的分類 479
三、人源化動物模型在臨床藥動藥效學(xué)研究中的應(yīng)用 480
第三節(jié) 類器官和類器官芯片及其在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 483
一、類器官和類器官芯片的概念與分類 483
二、類器官及類器官芯片在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 484
三、類器官及類器官芯片的制備和質(zhì)量控制 485
第四節(jié) 真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)及其在新藥臨床開發(fā)的應(yīng)用 486
一、真實世界數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)的概念 486
二、真實世界數(shù)據(jù)及真實世界證據(jù)在新藥臨床開發(fā)的應(yīng)用 487
三、真實世界數(shù)據(jù)及真實世界證據(jù)研究的挑戰(zhàn) 490
第五節(jié) 電子穿戴設(shè)備及其在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 492
一、電子穿戴設(shè)備與電子穿戴數(shù)據(jù)的概念 492
二、電子穿戴設(shè)備和電子穿戴數(shù)據(jù)在臨床藥動藥效學(xué)中的應(yīng)用 493
三、電子穿戴設(shè)備和電子穿戴數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)與未來方向 494
第六節(jié) 腸道菌群及其在臨床藥動藥效學(xué)研究的應(yīng)用 496
一、腸道菌群對藥動藥效學(xué)的影響 497
二、腸道菌群在臨床治療與研究中的應(yīng)用 497
三、腸道菌群研究的局限性和未來發(fā)展趨勢 500
第七節(jié) 小結(jié)與展望 501
下篇：研究應(yīng)用篇
第十五章 物種推算與首次人體試驗劑量預(yù)測 505
第一節(jié) 一般性考慮 506
一、推算首次人體試驗劑量的指南簡介 506
二、人體等效劑量推算的一般方法 508
第二節(jié) 人體藥動學(xué)參數(shù)的預(yù)測 511
一、清除率的推算 511
二、穩(wěn)態(tài)分布容積的推算 521
三、生物利用度的推算 526
四、吸收速率常數(shù)的推算 530
五、人體血藥濃度時間曲線的預(yù)測 531
六、生物技術(shù)藥物的人體藥動學(xué)預(yù)測的特殊考量 533
第三節(jié) 人體藥效學(xué)預(yù)測 533
一、疾病動物模型的選擇及其對患者病程的預(yù)測力評價 533
二、人體藥效學(xué)預(yù)測方法 536
第四節(jié) 人體安全性預(yù)測 542
一、動物安全性數(shù)據(jù)簡介及其對人體預(yù)測力評價 542
二、基于藥理學(xué)活性的人體安全性預(yù)測 545
三、基于藥物結(jié)構(gòu)特征的安全性預(yù)測 545
四、藥物性肝損傷及藥物性腎損傷 546
第五節(jié) 首次人體試驗中的關(guān)鍵劑量預(yù)測方法 548
一、首次人體試驗中起始劑量的確定 548
二、最大推薦起始劑量的預(yù)測 548
三、首次人體試驗最高劑量的確定 554
四、腫瘤藥物首次人體試驗劑量推薦 554
第十六章 早期臨床開發(fā)與臨床試驗設(shè)計 556
第一節(jié) 早期臨床開發(fā)策略 557
一、早期臨床開發(fā)的主要目標、要點和關(guān)鍵能力 557
二、早期臨床開發(fā)計劃與風(fēng)險管理 563
第二節(jié) 創(chuàng)新藥早期開發(fā)臨床試驗 566
一、Ⅰ期臨床開發(fā)總體思路 566
二、Ⅰ期臨床試驗設(shè)計要點與研究方法 574
三、Ⅱ期臨床試驗 586
四、臨床開發(fā)階段的其他臨床藥理學(xué)研究 589
第三節(jié) 支持臨床驗證性試驗的轉(zhuǎn)化研究及決策 592
一、創(chuàng)新藥臨床驗證性試驗對早期臨床開發(fā)的要求 592
二、臨床驗證性試驗最佳給藥方案推薦研究 593
三、全面臨床開發(fā)決策點的成藥性評價 595
四、早期創(chuàng)新藥臨床開發(fā)小結(jié)與展望 596
第十七章 臨床安全性評價 598
第一節(jié) 藥物不良反應(yīng)定義與分類 599
一、定義 599
二、藥物不良反應(yīng)的分類 599
第二節(jié) 特異性藥物反應(yīng)機制 602
一、分子細胞學(xué)機制 602
二、免疫介導(dǎo)機制 605
三、其他機制 608
第三節(jié) 特異性藥物反應(yīng)的損傷器官及癥狀 610
一、肝損傷 610
二、皮疹 611
三、血細胞相關(guān)特異性藥物反應(yīng) 613
四、自身免疫性特異性藥物反應(yīng) 614
五、其他特異性藥物反應(yīng)因素 615
第四節(jié) 創(chuàng)新藥上市后臨床安全性評價與管理 616
一、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測 616
二、評估風(fēng)險和因果關(guān)系 617
三、管理藥物不良反應(yīng) 619
四、藥物不良反應(yīng)報告 620
第五節(jié) 早期臨床試驗安全性風(fēng)險識別與管理 621
一、早期臨床試驗安全性風(fēng)險識別 621
二、早期臨床試驗安全性風(fēng)險管理 622
第六節(jié) 臨床藥物心臟安全性評價 624
一、背景 624
二、QT間期延長評價 625
第七節(jié) 藥物肝臟與腎臟毒性評價 627
一、藥物肝臟毒性評價 627
二、藥物腎臟毒性評價 630
第十八章 臨床精準用藥與藥品上市后再評價研究 634
第一節(jié) 臨床藥動藥效學(xué)變異 634
一、藥動藥效學(xué)變異的內(nèi)因和外因 635
二、評價指標 637
三、評價方法 637
第二節(jié) 臨床精準給藥研究技術(shù) 638
一、研究方法概述 638
二、富集臨床試驗研究方法 639
三、藥物基因組學(xué)研究方法 642
四、多合一研究方法 643
五、基于模型的藥動藥效學(xué)變異研究方法 644
六、精準治療研究新技術(shù) 644
七、新藥開發(fā)中的精準用藥研究 645
第三節(jié) 治療藥物監(jiān)測與個體化給藥 646
一、治療藥物監(jiān)測 646
二、個體化給藥 650
第四節(jié) 新藥品上市后再評價 656
一、上市后要求與上市后承諾 656
二、藥物警戒與安全性監(jiān)測 658