第一章  臨床醫(yī)學科研方法論
　　第一節(jié) 緒 論
　　一、概述
　　科學研究是指在社會實踐的基礎上，對自然界和社會現(xiàn)象的發(fā)展運動規(guī)律及本質聯(lián)系進行研究的行為。臨床醫(yī)學科研是針對臨床工作中普遍存在的或亟待解決的問題，在扎實的醫(yī)學基礎知識和實踐經驗指導下，嚴格按照科學的方法，通過實驗觀察和理論思維，發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造或發(fā)展已有的知識內容和技術。
　　臨床科研的最重要特征是所研究的對象是人群體。從廣義來說，凡與臨床醫(yī)學直接相關的研究工作都屬臨床科研的范疇。狹義的臨床科研則指發(fā)現(xiàn)和驗證疾病的病因或危險因素；確定各種臨床診斷試驗或方法的可靠性和準確性；驗證和比較各種治療措施的效果；分析影響疾病預后的因素；制定各種臨床決策；分析醫(yī)療成本-效益以及探討臨床研究中的倫理學問題等。
　　臨床科研和臨床醫(yī)療之間有著什么樣的不同呢？作者認為主要體現(xiàn)在以下三方面：目的性（intent）、創(chuàng)新性（innovation）和計劃性（plan）。首先，臨床日常治療工作的目的是治療個體病人，而研究主要著眼于發(fā)展新的知識，參加者可能不會直接受益；其次，簡單的報告?zhèn)鹘y(tǒng)治療的結果不能稱為研究，對治療的改進或創(chuàng)新才應該被稱為研究；再次，說服力強的研究強調對照設計，即保證研究對象的齊同性，而這些在常規(guī)臨床實踐中卻很難做到。
　　概括地講現(xiàn)代臨床科研方法就是設計（design）、測量（measurement）和評價（evaluation），縮寫為DME。研究設計在臨床研究中占有極為重要的地位，不僅像燈塔一樣起著導航的作用，而且像周密的作戰(zhàn)計劃那樣指導著整個戰(zhàn)役的方方面面，是搞好臨床科研的保證。臨床科研的設計包括選題、病例選擇、基線確定、分組方法、干預安排、隨訪觀察、表格和數據分析方法的選擇、質量控制等。其中統(tǒng)計學知識運用的好壞是研究設計的質量高低，乃至科研工作成敗的關鍵所在。比如隨機對照研究所獲得的結論較為可靠，但臨床操作起來卻很困難。如何按照統(tǒng)計學的原則來設計合理的病例對照研究方案成為科研設計的核心問題。臨床科研必須有各種測量以描述研究中的現(xiàn)象、規(guī)律、結果等，其中有些指標能通過客觀方法或儀器較準確地進行測量，如心率、體重、死亡率等，而有些指標則很難量化，如酸痛、惡心、乏力等主觀陳述。在進行臨床科研時，最好選用客觀、易量化的指標，或應用分級、評分法將主觀陳述量化，便于統(tǒng)計處理和描述。實際測量都是在病人或人群中完成的，誤差不可避免，如抽樣誤差、儀器誤差等。為了獲得較為準確的測量結果，實施嚴格的質量控制十分必要，其措施包括使測試方法標準化，校正儀器、校驗數據等。測量結果的變異一般可分為兩類：測量技術性變異和生物學變異。這里要特別指出如何應用統(tǒng)計學的原則去判斷測量指標的類型，以及在后來的資料處理時如何應用適當的統(tǒng)計學知識和方法減少測量誤差帶來的影響，這些關系到能否得出正確的結論。評價就是指運用科學的手段和公正的態(tài)度，從多方面來鑒定各種研究設計、測量和結論等，確定其真實性、可靠性、適應性和可行性。應該指出的是近年興起的循證醫(yī)學（evidence-based medicine，EBM），即以證據為基礎的醫(yī)學成為全面、定量地綜合分析和評價臨床研究的重要方法，為臨床醫(yī)療科研和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供了可靠的科學依據，對臨床醫(yī)療實踐和醫(yī)療衛(wèi)生決策產生了重大影響。當然，臨床科研方法學的內容涉及面廣，除了上述DME之外，還包括如何閱讀臨床醫(yī)學文獻、怎樣進行臨床論文寫作、臨床醫(yī)學倫理問題等，這些在以后的章節(jié)中會展開論述。
　　總之，學習和掌握臨床科研方法不僅有助于臨床醫(yī)師科研能力的提高，而且也能促進臨床診斷和治療水平的提高。正確地掌握和應用統(tǒng)計學知識在整個臨床研究當中是必不可少的，應得到足夠的重視。
　　二、臨床科研的分類
　　(一)根據研究內容與目的的分類
　　1?基礎研究  是以認識自然現(xiàn)象、探索自然規(guī)律為目的，不直接考慮應用目標的研究活動，主要是認識疾病現(xiàn)象，提示疾病實質，探求健康與疾病相互轉化的機制，增添新的醫(yī)學科學內容。此類研究的成果主要是新的科學發(fā)現(xiàn)，建立與發(fā)展某種新的理論，表現(xiàn)形式有科學觀察報告、實驗報告、學術論文、學術專著等�；�礎研究一旦有所突破，對廣泛的科學領域均會產生重大的影響。
　　2?應用基礎研究  是指有廣泛應用前景，但以獲取新原理、新技術、新方法為主要目的的研究，是介于基礎與應用研究之間的橋梁，主要是探索疾病病因、發(fā)病機制、病理變化和病理轉歸，為建立有效的臨床診斷、治療、康復、預防方法提供理論依據。成果形式主要是學術論文與專著。
　　3?應用研究  是指為解決某種實際問題或為某種特定的應用目的開展的研究，著重研究如何把科學的理論知識轉化為新技術、新方法、新產品。應用研究有較強的保密性，因為其本質特征是技術發(fā)明創(chuàng)造，與基礎研究、應用基礎研究相比較，對科學領域影響有限。此類研究成果的形式主要是某種防病治病的新方法、新技術、新藥品、新醫(yī)療器械等。
　　4?開發(fā)研究  是將基礎與應用成果擴大到生產中，以對新產品、新器械、新材料、新藥品進行工業(yè)性生產為目的的研究。臨床醫(yī)學開發(fā)主要是對現(xiàn)有臨床診治、預防疾病的技術進行實質性改進提高。
　　以上分類在申報科研基金，特別是申請國家、省部級科研基金時經常要求明確填出。國家自然科學基金只資助基礎研究。
　　(二)根據設計方法不同的分類
　　1?根據研究過程的時間順序分為前瞻性研究(prospective research)和回顧性研究(retrospective research)。前者是一種由因及果，從現(xiàn)在看未來的研究路線，以隊列研究為代表，如“運動療法治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎：住院治療與家庭治療的對照研究”。后者是一種由果推因，從現(xiàn)在回顧過去的研究路線，以病例對照研究為代表，如“McBride手術治療外翻療效分析”。隨機對照研究是最有說服力的前瞻性研究，也稱實驗性研究。
　　2?根據研究目的的不同分為描述性研究（descriptive research）和分析性研究（analytic research）。前者主要用于臨床現(xiàn)象的描述，是臨床科研的初級階段，如病例報告、病例分析等；后者則可用于分析和推論，有助于病因的研究以及對某一結論的論證，如病例對照研究、回顧性隊列研究等。
　　3?根據收集資料在時空上方式的不同可分為橫斷研究（crosssectional research）和縱向研究（longitudinal research）。前者是指在某一時間點上收集一個群體中每個個體資料的方式，如“200例成年癲癇患者生活質量的研究”。后者是指在一段時期內不同的時間點上連續(xù)收集一個群體中每個個體資料的方式，如“對印度農村營養(yǎng)不良兒童青春期身高生長高峰的研究：18年的隨訪調查結果”。
　　4?根據參與臨床研究者對治療信息的知情程度可分為單盲（single-blind）、雙盲（double-blind）和三盲（full-blind）研究。單盲指受試對象不知道治療的實際內容；雙盲指觀察者和受試對象雙方都不知道治療的實際內容；如果雙盲研究資料的分析與評價者也不知道處理的實際內容，就稱為三盲研究。三盲研究的客觀性和可靠性最好，但在臨床上很難操作。上述三種情況又合稱為盲法研究。
　　以上分類方法和概念在閱讀文獻時經常會遇到，掌握這些概念對準確地閱讀和獲取研究信息十分必要。
　　三、臨床科研的特點和基本步驟〖ML〗
　　(一)臨床科研的特點
　　臨床科研主要著眼于解決臨床實際問題，即與疾病的病因、預防、治療和康復有關的問題，其研究對象是人體及與人體疾病相關的因素，有以下特點：
　　1?研究對象的復雜性 生物、心理、社會三者在人類健康與疾病中相互作用，相互影響，使臨床科研受到的干擾因素難以控制與預料，因此進行嚴格的臨床隨機對照研究非常困難。
　　2?與其他科學研究的相關性   臨床科研不能完全獨立于其他科研之外，臨床工作者在掌握本專業(yè)固有的臨床觀察法、實驗法的同時還應借鑒和引入相關學科的科研方法，如現(xiàn)場調查研究方法、模糊數學方法等。也應該及時關注新的研究理念與方法，如20世紀80年代形成的循證醫(yī)學的概念（evidence-based medicine，EBM）和薈萃分析方法，都對臨床研究產生了巨大的影響。將這些新的理論和方法引入臨床科研領域對提高臨床醫(yī)療質量和科研水平具有重大意義。
　　3?倫理性  臨床研究均以人為對象，不少處置方法和研究手段不同程度地增加病人的痛苦與負擔，涉及研究對象的基本權益。研究者只有嚴格遵循臨床倫理原則，才能把握研究的正確方向，營造協(xié)助攻關的環(huán)境，減少甚至避免許多科研中的糾紛。臨床倫理學的基本原則有：①有利原則（beneficence），即不對人體構成傷害；②尊重原則（respect），主要指病人的自主權、知情同意權、保密權和隱私權；③公正原則（justice）；④互助原則（solidarity）。
　　4?建立動物實驗模型的必要性〓臨床科研中許多實驗是不允許或不能首先在人體上進行的，只能在動物體進行人體疾病的模擬，建立相應的動物模型，再在模型上開展實驗，如致癌研究、新藥研究等。
　　(二)臨床科研的基本步驟
　　1?發(fā)現(xiàn)問題  在實際工作中發(fā)現(xiàn)并提出問題可以說是研究的第一步。比如1965年美國學者Urist在研究中發(fā)現(xiàn)把脫鈣骨植入肌肉組織內會有新的骨組織形成，進而推想到在脫鈣骨中可能含有誘導骨形成的成分。后來，通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)并證實了骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）的存在。
　　2?查閱文獻  提出問題后，通過文獻檢索或會議交流的方式了解國內外對該問題的研究進展使自己對此有一個系統(tǒng)、深刻的認識，做到知己知彼。這對于確立一個高水平的科研課題，避免低水平重復十分重要。
　　3?確立課題  選題水平衡量科研人員的能力。這里除了要考慮選題的價值、新穎性和開拓性之外，還要結合本單位、本地區(qū)的實際條件，包括科研工作的人力、財力和技術力量等。也只有把這些因素統(tǒng)籌考慮后，因地制宜、實事求是地制定出來的科研項目才有可行性。
　　4?科研設計  科研設計必須以專業(yè)理論知識為基礎，研究的結果要能解決與回答專業(yè)理論問題，這主要體現(xiàn)在建立假說、選定實驗因素和觀察指標上。比較豐富的統(tǒng)計學知識在科研設計中的應用可以保證觀察內容的合理安排和控制，以及數據收集的科學性，并對研究結果進行最有效的整理和統(tǒng)計分析，從而使科研結論公正、客觀、科學、合理。通常認為僅在實驗數據出來之后才開始運用統(tǒng)計學知識是完全錯誤的，研究設計一開始就要有統(tǒng)計學依據。從統(tǒng)計學的觀點來看實驗設計有三個要素、四條基本原則：實驗因素、實驗單位和實驗效應為三因素；重復、隨機、對照、均衡為四原則。這些在以后的相應章節(jié)中會詳細論述。
　　5?科研的實施  指科研活動的正式開展，主要任務是應用科學的方法搜集原始資料。常用的方法有觀察法、實驗法和調查法三種。這里要強調的是科研工作展開后會遇到許多之前沒有料到的問題，作為研究的負責者，他的組織和協(xié)調能力將成為能否完成研究的重要因素。
　　6?科研結果的分析總結  指通過對資料的整理分類和統(tǒng)計學處理之后再運用分析、綜合、歸納和抽象概括等把感性材料上升為理性概念，最終得出科學的結論，達到獲得新知識、發(fā)現(xiàn)新事實、闡明新規(guī)律、提出新理論、發(fā)明新技術的目的。