第一章  臨床醫(yī)學科研方法論
　　第一節(jié) 緒 論
　　一、概述
　　科學研究是指在社會實踐的基礎(chǔ)上，對自然界和社會現(xiàn)象的發(fā)展運動規(guī)律及本質(zhì)聯(lián)系進行研究的行為。臨床醫(yī)學科研是針對臨床工作中普遍存在的或亟待解決的問題，在扎實的醫(yī)學基礎(chǔ)知識和實踐經(jīng)驗指導下，嚴格按照科學的方法，通過實驗觀察和理論思維，發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)造或發(fā)展已有的知識內(nèi)容和技術(shù)。
　　臨床科研的最重要特征是所研究的對象是人群體。從廣義來說，凡與臨床醫(yī)學直接相關(guān)的研究工作都屬臨床科研的范疇。狹義的臨床科研則指發(fā)現(xiàn)和驗證疾病的病因或危險因素；確定各種臨床診斷試驗或方法的可靠性和準確性；驗證和比較各種治療措施的效果；分析影響疾病預后的因素；制定各種臨床決策；分析醫(yī)療成本-效益以及探討臨床研究中的倫理學問題等。
　　臨床科研和臨床醫(yī)療之間有著什么樣的不同呢？作者認為主要體現(xiàn)在以下三方面：目的性（intent）、創(chuàng)新性（innovation）和計劃性（plan）。首先，臨床日常治療工作的目的是治療個體病人，而研究主要著眼于發(fā)展新的知識，參加者可能不會直接受益；其次，簡單的報告?zhèn)鹘y(tǒng)治療的結(jié)果不能稱為研究，對治療的改進或創(chuàng)新才應(yīng)該被稱為研究；再次，說服力強的研究強調(diào)對照設(shè)計，即保證研究對象的齊同性，而這些在常規(guī)臨床實踐中卻很難做到。
　　概括地講現(xiàn)代臨床科研方法就是設(shè)計（design）、測量（measurement）和評價（evaluation），縮寫為DME。研究設(shè)計在臨床研究中占有極為重要的地位，不僅像燈塔一樣起著導航的作用，而且像周密的作戰(zhàn)計劃那樣指導著整個戰(zhàn)役的方方面面，是搞好臨床科研的保證。臨床科研的設(shè)計包括選題、病例選擇、基線確定、分組方法、干預安排、隨訪觀察、表格和數(shù)據(jù)分析方法的選擇、質(zhì)量控制等。其中統(tǒng)計學知識運用的好壞是研究設(shè)計的質(zhì)量高低，乃至科研工作成敗的關(guān)鍵所在。比如隨機對照研究所獲得的結(jié)論較為可靠，但臨床操作起來卻很困難。如何按照統(tǒng)計學的原則來設(shè)計合理的病例對照研究方案成為科研設(shè)計的核心問題。臨床科研必須有各種測量以描述研究中的現(xiàn)象、規(guī)律、結(jié)果等，其中有些指標能通過客觀方法或儀器較準確地進行測量，如心率、體重、死亡率等，而有些指標則很難量化，如酸痛、惡心、乏力等主觀陳述。在進行臨床科研時，最好選用客觀、易量化的指標，或應(yīng)用分級、評分法將主觀陳述量化，便于統(tǒng)計處理和描述。實際測量都是在病人或人群中完成的，誤差不可避免，如抽樣誤差、儀器誤差等。為了獲得較為準確的測量結(jié)果，實施嚴格的質(zhì)量控制十分必要，其措施包括使測試方法標準化，校正儀器、校驗數(shù)據(jù)等。測量結(jié)果的變異一般可分為兩類：測量技術(shù)性變異和生物學變異。這里要特別指出如何應(yīng)用統(tǒng)計學的原則去判斷測量指標的類型，以及在后來的資料處理時如何應(yīng)用適當?shù)慕y(tǒng)計學知識和方法減少測量誤差帶來的影響，這些關(guān)系到能否得出正確的結(jié)論。評價就是指運用科學的手段和公正的態(tài)度，從多方面來鑒定各種研究設(shè)計、測量和結(jié)論等，確定其真實性、可靠性、適應(yīng)性和可行性。應(yīng)該指出的是近年興起的循證醫(yī)學（evidence-based medicine，EBM），即以證據(jù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學成為全面、定量地綜合分析和評價臨床研究的重要方法，為臨床醫(yī)療科研和醫(yī)療衛(wèi)生決策提供了可靠的科學依據(jù)，對臨床醫(yī)療實踐和醫(yī)療衛(wèi)生決策產(chǎn)生了重大影響。當然，臨床科研方法學的內(nèi)容涉及面廣，除了上述DME之外，還包括如何閱讀臨床醫(yī)學文獻、怎樣進行臨床論文寫作、臨床醫(yī)學倫理問題等，這些在以后的章節(jié)中會展開論述。
　　總之，學習和掌握臨床科研方法不僅有助于臨床醫(yī)師科研能力的提高，而且也能促進臨床診斷和治療水平的提高。正確地掌握和應(yīng)用統(tǒng)計學知識在整個臨床研究當中是必不可少的，應(yīng)得到足夠的重視。
　　二、臨床科研的分類
　　(一)根據(jù)研究內(nèi)容與目的的分類
　　1?基礎(chǔ)研究  是以認識自然現(xiàn)象、探索自然規(guī)律為目的，不直接考慮應(yīng)用目標的研究活動，主要是認識疾病現(xiàn)象，提示疾病實質(zhì)，探求健康與疾病相互轉(zhuǎn)化的機制，增添新的醫(yī)學科學內(nèi)容。此類研究的成果主要是新的科學發(fā)現(xiàn)，建立與發(fā)展某種新的理論，表現(xiàn)形式有科學觀察報告、實驗報告、學術(shù)論文、學術(shù)專著等。基礎(chǔ)研究一旦有所突破，對廣泛的科學領(lǐng)域均會產(chǎn)生重大的影響。
　　2?應(yīng)用基礎(chǔ)研究  是指有廣泛應(yīng)用前景，但以獲取新原理、新技術(shù)、新方法為主要目的的研究，是介于基礎(chǔ)與應(yīng)用研究之間的橋梁，主要是探索疾病病因、發(fā)病機制、病理變化和病理轉(zhuǎn)歸，為建立有效的臨床診斷、治療、康復、預防方法提供理論依據(jù)。成果形式主要是學術(shù)論文與專著。
　　3?應(yīng)用研究  是指為解決某種實際問題或為某種特定的應(yīng)用目的開展的研究，著重研究如何把科學的理論知識轉(zhuǎn)化為新技術(shù)、新方法、新產(chǎn)品。應(yīng)用研究有較強的保密性，因為其本質(zhì)特征是技術(shù)發(fā)明創(chuàng)造，與基礎(chǔ)研究、應(yīng)用基礎(chǔ)研究相比較，對科學領(lǐng)域影響有限。此類研究成果的形式主要是某種防病治病的新方法、新技術(shù)、新藥品、新醫(yī)療器械等。
　　4?開發(fā)研究  是將基礎(chǔ)與應(yīng)用成果擴大到生產(chǎn)中，以對新產(chǎn)品、新器械、新材料、新藥品進行工業(yè)性生產(chǎn)為目的的研究。臨床醫(yī)學開發(fā)主要是對現(xiàn)有臨床診治、預防疾病的技術(shù)進行實質(zhì)性改進提高。
　　以上分類在申報科研基金，特別是申請國家、省部級科研基金時經(jīng)常要求明確填出。國家自然科學基金只資助基礎(chǔ)研究。
　　(二)根據(jù)設(shè)計方法不同的分類
　　1?根據(jù)研究過程的時間順序分為前瞻性研究(prospective research)和回顧性研究(retrospective research)。前者是一種由因及果，從現(xiàn)在看未來的研究路線，以隊列研究為代表，如“運動療法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎：住院治療與家庭治療的對照研究”。后者是一種由果推因，從現(xiàn)在回顧過去的研究路線，以病例對照研究為代表，如“McBride手術(shù)治療外翻療效分析”。隨機對照研究是最有說服力的前瞻性研究，也稱實驗性研究。
　　2?根據(jù)研究目的的不同分為描述性研究（descriptive research）和分析性研究（analytic research）。前者主要用于臨床現(xiàn)象的描述，是臨床科研的初級階段，如病例報告、病例分析等；后者則可用于分析和推論，有助于病因的研究以及對某一結(jié)論的論證，如病例對照研究、回顧性隊列研究等。
　　3?根據(jù)收集資料在時空上方式的不同可分為橫斷研究（crosssectional research）和縱向研究（longitudinal research）。前者是指在某一時間點上收集一個群體中每個個體資料的方式，如“200例成年癲癇患者生活質(zhì)量的研究”。后者是指在一段時期內(nèi)不同的時間點上連續(xù)收集一個群體中每個個體資料的方式，如“對印度農(nóng)村營養(yǎng)不良兒童青春期身高生長高峰的研究：18年的隨訪調(diào)查結(jié)果”。
　　4?根據(jù)參與臨床研究者對治療信息的知情程度可分為單盲（single-blind）、雙盲（double-blind）和三盲（full-blind）研究。單盲指受試對象不知道治療的實際內(nèi)容；雙盲指觀察者和受試對象雙方都不知道治療的實際內(nèi)容；如果雙盲研究資料的分析與評價者也不知道處理的實際內(nèi)容，就稱為三盲研究。三盲研究的客觀性和可靠性最好，但在臨床上很難操作。上述三種情況又合稱為盲法研究。
　　以上分類方法和概念在閱讀文獻時經(jīng)常會遇到，掌握這些概念對準確地閱讀和獲取研究信息十分必要。
　　三、臨床科研的特點和基本步驟〖ML〗
　　(一)臨床科研的特點
　　臨床科研主要著眼于解決臨床實際問題，即與疾病的病因、預防、治療和康復有關(guān)的問題，其研究對象是人體及與人體疾病相關(guān)的因素，有以下特點：
　　1?研究對象的復雜性 生物、心理、社會三者在人類健康與疾病中相互作用，相互影響，使臨床科研受到的干擾因素難以控制與預料，因此進行嚴格的臨床隨機對照研究非常困難。
　　2?與其他科學研究的相關(guān)性   臨床科研不能完全獨立于其他科研之外，臨床工作者在掌握本專業(yè)固有的臨床觀察法、實驗法的同時還應(yīng)借鑒和引入相關(guān)學科的科研方法，如現(xiàn)場調(diào)查研究方法、模糊數(shù)學方法等。也應(yīng)該及時關(guān)注新的研究理念與方法，如20世紀80年代形成的循證醫(yī)學的概念（evidence-based medicine，EBM）和薈萃分析方法，都對臨床研究產(chǎn)生了巨大的影響。將這些新的理論和方法引入臨床科研領(lǐng)域?qū)μ岣吲R床醫(yī)療質(zhì)量和科研水平具有重大意義。
　　3?倫理性  臨床研究均以人為對象，不少處置方法和研究手段不同程度地增加病人的痛苦與負擔，涉及研究對象的基本權(quán)益。研究者只有嚴格遵循臨床倫理原則，才能把握研究的正確方向，營造協(xié)助攻關(guān)的環(huán)境，減少甚至避免許多科研中的糾紛。臨床倫理學的基本原則有：①有利原則（beneficence），即不對人體構(gòu)成傷害；②尊重原則（respect），主要指病人的自主權(quán)、知情同意權(quán)、保密權(quán)和隱私權(quán)；③公正原則（justice）；④互助原則（solidarity）。
　　4?建立動物實驗?zāi)Ｐ偷谋匾�性〓臨床科研中許多實驗是不允許或不能首先在人體上進行的，只能在動物體進行人體疾病的模擬，建立相應(yīng)的動物模型，再在模型上開展實驗，如致癌研究、新藥研究等。
　　(二)臨床科研的基本步驟
　　1?發(fā)現(xiàn)問題  在實際工作中發(fā)現(xiàn)并提出問題可以說是研究的第一步。比如1965年美國學者Urist在研究中發(fā)現(xiàn)把脫鈣骨植入肌肉組織內(nèi)會有新的骨組織形成，進而推想到在脫鈣骨中可能含有誘導骨形成的成分。后來，通過一系列的研究發(fā)現(xiàn)并證實了骨形態(tài)生成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMP）的存在。
　　2?查閱文獻  提出問題后，通過文獻檢索或會議交流的方式了解國內(nèi)外對該問題的研究進展使自己對此有一個系統(tǒng)、深刻的認識，做到知己知彼。這對于確立一個高水平的科研課題，避免低水平重復十分重要。
　　3?確立課題  選題水平衡量科研人員的能力。這里除了要考慮選題的價值、新穎性和開拓性之外，還要結(jié)合本單位、本地區(qū)的實際條件，包括科研工作的人力、財力和技術(shù)力量等。也只有把這些因素統(tǒng)籌考慮后，因地制宜、實事求是地制定出來的科研項目才有可行性。
　　4?科研設(shè)計  科研設(shè)計必須以專業(yè)理論知識為基礎(chǔ)，研究的結(jié)果要能解決與回答專業(yè)理論問題，這主要體現(xiàn)在建立假說、選定實驗因素和觀察指標上。比較豐富的統(tǒng)計學知識在科研設(shè)計中的應(yīng)用可以保證觀察內(nèi)容的合理安排和控制，以及數(shù)據(jù)收集的科學性，并對研究結(jié)果進行最有效的整理和統(tǒng)計分析，從而使科研結(jié)論公正、客觀、科學、合理。通常認為僅在實驗數(shù)據(jù)出來之后才開始運用統(tǒng)計學知識是完全錯誤的，研究設(shè)計一開始就要有統(tǒng)計學依據(jù)。從統(tǒng)計學的觀點來看實驗設(shè)計有三個要素、四條基本原則：實驗因素、實驗單位和實驗效應(yīng)為三因素；重復、隨機、對照、均衡為四原則。這些在以后的相應(yīng)章節(jié)中會詳細論述。
　　5?科研的實施  指科研活動的正式開展，主要任務(wù)是應(yīng)用科學的方法搜集原始資料。常用的方法有觀察法、實驗法和調(diào)查法三種。這里要強調(diào)的是科研工作展開后會遇到許多之前沒有料到的問題，作為研究的負責者，他的組織和協(xié)調(diào)能力將成為能否完成研究的重要因素。
　　6?科研結(jié)果的分析總結(jié)  指通過對資料的整理分類和統(tǒng)計學處理之后再運用分析、綜合、歸納和抽象概括等把感性材料上升為理性概念，最終得出科學的結(jié)論，達到獲得新知識、發(fā)現(xiàn)新事實、闡明新規(guī)律、提出新理論、發(fā)明新技術(shù)的目的。