第1章 抗體偶聯(lián)藥物研發(fā)進展
Ingrid Sassoon and Véronique Blanc
摘 要
在腫瘤治療中，雖然許多單獨給藥的裸抗藥物臨床療效有一定的局限性，但毋庸置疑的是，生物治療手段已在癌癥治療中擔當著日益重要的角色。如果將具有治療應用前景的抗體和小分子化學藥物通過偶聯(lián)反應制備抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate，ADC)，則可以達到進一步提高抗體療效的目的。因為ADC藥物不但能特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞。然而ADC藥物的設計并不僅僅是簡單的組合，它需要對特定腫瘤靶點和其適應證進行全方位考量，并在此基礎上將抗體、連接子和小分子藥物毒素三部分合理地整合在一起。現(xiàn)階段大部分進入臨床試驗的新一代ADC藥物，都是建立在不斷總結(jié)第一代ADC藥物的經(jīng)驗基礎上并結(jié)合日益更新的技術(shù)所研發(fā)的。維布妥昔單抗(Adcetris?)是將抗CD30單克隆抗體和一種高效微管生成抑制劑偶聯(lián)而成的ADC藥物，用于治療“霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)”和“間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas)”，該產(chǎn)品也是迄今為止唯一成功上市的ADC藥物。至今總共有27種抗體偶聯(lián)藥物進入臨床試驗(2013年)，適應證主要涉及惡性血液腫瘤和實體腫瘤治療。其中，曲妥珠-美坦新衍生物(trastuzumab emtansine，T-DM1)是曲妥珠單抗通過不可切除連接子偶聯(lián)美坦新衍生物(DM1)構(gòu)成的。在III期臨床試驗中，該藥物對人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性且難治/復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌表現(xiàn)出顯著療效。而另一些正在進行臨床試驗的ADC藥物，如CMC-544、SAR3419、CDX-011、PSMA-ADC、BT-062和IMGN901，其抗原靶點、連接子及所偶聯(lián)的藥物也越來越多樣化，這使我們對ADC藥物的理解不斷深入，同時也使得曾經(jīng)一度停滯不前的ADC藥物再次迎來了新的發(fā)展機遇。為了提升療效，ADC藥物依然還面臨著各種挑戰(zhàn)，主要包括：仍需進一步提高治療指數(shù)、靶點的精準選擇、對ADC藥物作用機制的透徹理解，更好地了解和控制ADC藥物脫靶效應的毒副作用，以及臨床試驗方案的優(yōu)化和確定(包括患者的選擇、給藥方案的設計等)。