**章緒言
　　●掌握：藥理學(xué)、藥物、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的概念。
　　●熟悉：新藥研究與開發(fā)的過程。
　　●了解：了解我國“本草”的貢獻(xiàn)和現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)展。
　　一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)
　　藥物是指可以改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。藥理學(xué)是指研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。它既研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制，即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥效學(xué)）；也研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律，即藥物代謝動(dòng)力學(xué)（簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)）。
　　藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)主要包括：闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物的**療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù)；研究、開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途；為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。
　　二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史
　　早期的藥物發(fā)展源于人們的社會(huì)實(shí)踐活動(dòng)。在漫長的歷史進(jìn)程中，人們逐漸從生產(chǎn)、生活經(jīng)驗(yàn)中認(rèn)識(shí)到許多天然物質(zhì)可以治療疾病，后人將此經(jīng)驗(yàn)傳授下來，由此留下了一系列的歷史典籍。著名的著作有：公元1世紀(jì)前后的《神農(nóng)本草經(jīng)》、**部以政府名義頒發(fā)的唐代的《新修本草》及明朝藥物學(xué)家李時(shí)珍編著的《本草綱目》等。而現(xiàn)代的藥物發(fā)展與藥理學(xué)的建立則是基于實(shí)踐基礎(chǔ)上的，與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展緊密相關(guān)。
　　三、新藥研究與開發(fā)
　　現(xiàn)代科技的發(fā)展使得新藥研究和開發(fā)不斷走向深入。所謂新藥，是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。其發(fā)展大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(cè)三個(gè)階段。臨床前研究主要由藥學(xué)研究及臨床前藥理研究?jī)刹糠纸M成。前者包括藥物的理化性質(zhì)、藥品制備工藝路線及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等；后者則是以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為基礎(chǔ)的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)研究。新藥的研究和開發(fā)需要經(jīng)歷漫長的過程，耗費(fèi)大量的人力、物力和財(cái)力，經(jīng)過一系列嚴(yán)格的篩選和反復(fù)論證，*終才能走上臨床，為患者的健康保駕護(hù)航，正因如此，每一個(gè)新藥剛開始上市的時(shí)候，其價(jià)格都比較高，但隨著用藥時(shí)間的延長和其開發(fā)成本的逐步收回，后期其價(jià)格將有較大的回落。
　　小結(jié)
　　藥理學(xué)是指研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，其內(nèi)容包括藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)兩個(gè)方面。藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)主要包括：闡明藥物的作用及作用機(jī)制；研究、開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途及為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。
　　【思考題】
　　名詞解釋：①藥理學(xué)，②藥物，③藥效學(xué)，④藥動(dòng)學(xué)。
　�。ㄔS正新）
　　第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)——藥動(dòng)學(xué)藥理學(xué)藥理學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)——藥動(dòng)學(xué)
　　第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)——藥動(dòng)學(xué)
　　●掌握：①首過消除、肝腸循環(huán)、消除半衰期、清除率、表觀分布容積、生物利用度、藥物與血漿蛋白結(jié)合的概念及其實(shí)際意義；②肝藥酶的特性及肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑在臨床用藥中的意義；③藥物消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)與零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)有何不同。
　　●熟悉：①藥物的體內(nèi)過程及影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的因素；②多次給藥的時(shí)量關(guān)系；③維持量、負(fù)荷量及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的概念及其意義。
　　●了解：藥物體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及影響藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的因素。
　　藥物代謝動(dòng)力學(xué)又稱為體內(nèi)過程，是研究藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的一門科學(xué)。在此過程中，藥物要通過各種單層（如小腸上皮細(xì)胞）或多層（如皮膚）細(xì)胞膜。盡管各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)不盡相同，但其細(xì)胞膜是藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障，藥物的通過方式和影響因素相似。
　　**節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
　　一、藥物通過細(xì)胞膜的方式
　　藥物分子通過細(xì)胞膜的方式有濾過、簡(jiǎn)單擴(kuò)散、載體轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)四種形式。其中，濾過是水溶性的極性或非極性藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細(xì)胞膜的水性通道而進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱水溶性擴(kuò)散。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是指脂溶性藥物經(jīng)過細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細(xì)胞膜的過程，又稱脂溶性擴(kuò)散。絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。載體轉(zhuǎn)運(yùn)則是藥物分子或內(nèi)源性物質(zhì)在細(xì)胞膜的一側(cè)通過與細(xì)胞膜上的特殊跨膜蛋白（載體）結(jié)合后將其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜的另一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其是否需要耗能和是否能逆電化學(xué)梯度轉(zhuǎn)運(yùn)可分為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和異化擴(kuò)散兩種方式。其具有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗等共同特征。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是大分子物質(zhì)通過細(xì)胞膜的一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)方向的不同分為胞飲和胞吐兩種不同的方式。
　　二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素
　　絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性有機(jī)化合物，它們?cè)隗w液中均有不同程度的解離。由于分子型（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過細(xì)胞膜；而離子型（解離型）極性高，不易通過細(xì)胞膜脂質(zhì)層，故而藥物通過細(xì)胞膜的速率和藥物的解離度、體液的pH、膜兩側(cè)藥物的濃度差，以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度，血流量，細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能等因素有關(guān)。
　　第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程
　　一、吸收
　　藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。血管外給藥途徑均存在吸收過程。而不同的給藥途徑則存在著不同的吸收過程和特點(diǎn)。
　　1.口服口服是*常用的給藥途徑。大多數(shù)藥物在胃腸道內(nèi)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式被吸收。其中，從胃腸道吸收進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血液循環(huán)前必先通過肝臟和腸壁細(xì)胞，如果肝臟或腸壁細(xì)胞對(duì)其代謝能力很強(qiáng)，或由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血液循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除。首關(guān)消除高的藥物，口服給藥時(shí)機(jī)體可利用的有效藥物量少。
　　2.吸入一些氣態(tài)藥物或易氣化的藥物或制劑，也可采取吸入途徑給藥。
　　3.局部用藥直接在皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道或直腸等處給藥，使藥物產(chǎn)生局部作用或吸收作用。
　　4.舌下給藥舌下給藥**的好處是，這種給藥方式可在很大程度上避免首過消除，起效也很迅速。
　　5.注射給藥包括靜脈注射、肌內(nèi)注射和皮下注射等。其中，靜脈注射不存在吸收過程，起效極快。
　　二、分布
　　藥物吸收后從血液循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程稱為分布。藥物在體內(nèi)的分布受很多因素影響，包括：
　　1.血漿蛋白的結(jié)合率大多數(shù)藥物在體內(nèi)血漿中均可與血漿蛋白不同程度地結(jié)合，由此又有結(jié)合型藥物和游離型藥物之分。決定血漿蛋白結(jié)合率的因素為游離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，亦即解離常數(shù)KD的大小。結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是藥物在血液中的一種暫時(shí)儲(chǔ)存形式。但因?yàn)榻Y(jié)合是可逆的，所以藥物與血漿蛋白的結(jié)合影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)速度及作用強(qiáng)度和消除速率。藥物與血漿蛋白結(jié)合的特異性低，與相同血漿蛋白結(jié)合的藥物之間，就會(huì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換的相互作用。
　　2.器官血流量藥物由血液向組織器官的分布速度主要取決于該組織器官的血流量的大小和膜的通透性。一般而言，血流量大的組織或器官其藥物的分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可出現(xiàn)再分布現(xiàn)象，如靜脈注射硫噴妥鈉等藥。
　　3.組織細(xì)胞結(jié)合有些藥物與特定的組織細(xì)胞成分有特殊的親和力，這些組織細(xì)胞中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，因此，藥物的分布具有一定的選擇性。多數(shù)情況下，藥物和組織的結(jié)合是可逆的，為藥物在體內(nèi)的一種儲(chǔ)存形式，但也有一些藥物可與組織發(fā)生不可逆結(jié)合而引起毒性反應(yīng)。
　　4.體液的pH和藥物的解離度體液的pH對(duì)藥物的分布具有影響。一般而言，升高血液的pH可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。弱堿性藥物則相反。
　　5.體內(nèi)屏障體內(nèi)的特殊屏障包括：血腦屏障、胎盤屏障和血眼屏障等。它們也能影響藥物的體內(nèi)分布。
　　三、生物轉(zhuǎn)化
　　藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用使藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，此過程稱為生物轉(zhuǎn)化，又稱為代謝。生物轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所主要是肝，另外還有其他一些部位（如肺、腸黏膜、腎、腎上腺、皮膚等處）也參與了一些藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)化。
　　體內(nèi)藥物的生物轉(zhuǎn)化可分為兩個(gè)過程，**個(gè)過程是氧化、還原或水解（Ⅰ相反應(yīng)）。經(jīng)過這一過程，藥物通常失去活性；但也有一些藥物卻是經(jīng)過這一過程才能被激活，轉(zhuǎn)化為活性代謝物（如可的松、潑尼松等藥需經(jīng)肝臟還原酶作用轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍后才具有生物活性，嚴(yán)重的肝功能不全患者，此轉(zhuǎn)化過程受限，宜直接使用其活性形式氫化可的松和潑尼松龍）；另有一些藥物則可通過生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘源�謝產(chǎn)物。第二個(gè)過程（Ⅱ相反應(yīng)）是結(jié)合反應(yīng)。參與這一反應(yīng)的基團(tuán)有：葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等。經(jīng)過這一過程，藥物的極性和水溶性增大，易于排出。不同藥物的轉(zhuǎn)化途徑不同，有的只經(jīng)過一個(gè)過程，有的需經(jīng)過兩個(gè)過程，有的則不須經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而直接排出體外。
　　藥物的生物轉(zhuǎn)化是在酶的催化下進(jìn)行的，這些催化藥物生物轉(zhuǎn)化的酶統(tǒng)稱為藥物代謝酶，簡(jiǎn)稱為藥酶。肝臟中藥酶的種類多而且含量豐富，是藥物代謝的主要器官。催化藥物生物轉(zhuǎn)化的酶有兩種類型：一種是專一性的酶，如膽堿酯酶（ChE）、單胺氧化酶（MAO）、兒茶酚胺O甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）等。它們分別催化相應(yīng)的藥物轉(zhuǎn)化（詳見第五章）。另一種是非專一性的酶，根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)的存在部位分為微粒體酶系和非微粒體酶系，其中以前者比較重要。
　　肝藥酶在藥物的生物轉(zhuǎn)化中起著極其重要的作用。其活性的高低直接影響著藥物生物轉(zhuǎn)化的快慢。有些藥物可通過影響肝藥酶的活性而影響該藥本身或其他藥物的生物轉(zhuǎn)化。其中，凡能加速肝藥酶的合成或增強(qiáng)其活性的藥物稱為肝藥酶的誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、保泰松、灰黃霉素等；凡能抑制肝藥酶的合成或降低其活性的藥物稱為肝藥酶的抑制劑，如西咪替丁、氯霉素、異煙肼、酮康唑等。
　　四、排泄
　　藥物以原形或其代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程稱為排泄。排泄的主要器官是腎臟，其次是經(jīng)膽汁從糞便中排出。揮發(fā)性藥物則主要經(jīng)肺隨呼出氣體排出。其中，分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄合稱為消除。
　　由于大多數(shù)藥物是通過腎臟途徑排泄的，其間存在著原型藥物的重吸收過程，因此，調(diào)節(jié)尿液的pH能影響藥物的重吸收過程和藥物的體內(nèi)濃度。
　　第三節(jié)房室模型與藥物消除動(dòng)力學(xué)
　　一、房室模型
　　目前廣泛應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)模式是以房室概念為基礎(chǔ)的房室模型。該模型將機(jī)體視作一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室。此處所指的房室與解剖學(xué)上的具體部位和生理學(xué)功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或相近，就作為同一房室。房室模型的提出是為了使復(fù)雜的生物系統(tǒng)簡(jiǎn)單化，從而能定量地分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。
　　二、藥物消除動(dòng)力學(xué)
　　體內(nèi)藥物的消除動(dòng)力學(xué)過程有三種形式：一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和混合消除動(dòng)力學(xué)。
　　1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)是體內(nèi)藥物按恒定比例消除，也就是說，單位時(shí)間內(nèi)藥物的消除量與血漿藥物濃度成正比。以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物其藥時(shí)曲線在常規(guī)坐標(biāo)圖上作圖時(shí)呈曲線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上則為直線，故稱為線性動(dòng)力學(xué)過程。大多數(shù)藥物在體內(nèi)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除。
　　2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)是體內(nèi)藥物按恒定的速率消除，亦即不論血漿藥物濃度多少，單位時(shí)間內(nèi)藥物的消除量不變。以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物其藥時(shí)曲線在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上呈曲線，故稱為非線性動(dòng)力學(xué)消除。通常是因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。
　　3.混合消除動(dòng)力學(xué)部分藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動(dòng)力學(xué)，即在低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，濃度或劑量升高到一定程度后，因消除能力飽和，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量不再改變，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。
　　第四節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程
　　血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化而發(fā)生相應(yīng)變化的規(guī)律，稱時(shí)量關(guān)系。將時(shí)量關(guān)系用圖形來表示（橫坐標(biāo)為時(shí)間，縱坐標(biāo)為血藥濃度），即得時(shí)量曲線，又稱“藥時(shí)曲線”。
　　一、單次給藥的時(shí)量曲線下面積
　　典型的單次口服給藥后時(shí)量曲線的血藥濃度有一個(gè)上升—達(dá)峰—下降這一隨時(shí)間變化的過程。此上升段主要反映藥物的吸收過程；下降段主要反映藥物的消除過程。其中，曲線的上升段至峰值頂點(diǎn)間的距離，亦即從開始給藥至血藥濃度達(dá)高峰時(shí)的時(shí)間間隔，稱達(dá)峰時(shí)間（Tmax）；曲線**處的血藥濃度稱為峰濃度（Cmax）；時(shí)量曲線下所覆蓋的面積稱為時(shí)量曲線下面積（AUC），其大小與吸