目錄
第一部分分子動(dòng)力學(xué)模擬方法
第1章分子動(dòng)力學(xué)模擬的原理、方法與進(jìn)展3
1.1引言3
1.2生物大分子的經(jīng)典力學(xué)模型與常見力場4
1.2.1經(jīng)典力學(xué)模型4
1.2.2常見分子力場5
1.3積分算法7
1.3.1體系的動(dòng)力學(xué)方程7
1.3.2動(dòng)力學(xué)方程的數(shù)值解法7
1.4周期性邊界條件9
1.5約束條件動(dòng)力學(xué)模擬10
1.5.1SHAKE算法10
1.5.2LINCS算法12
1.6非鍵相互作用12
1.6.1短程相互作用13
1.6.2MD模擬中長程靜電相互作用的常用算法13
1.7恒溫恒壓分子動(dòng)力學(xué)模擬17
1.7.1溫度控制方法17
1.7.2壓力控制方法21
1.8溶劑模型23
1.8.1隱含溶劑模型23
1.8.2顯含溶劑模型24
1.9分子動(dòng)力學(xué)模擬的主要步驟24
1.10蛋白質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)模擬的進(jìn)展與前景31
參考文獻(xiàn)32
第2章拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬37
2.1引言37
2.2拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬方法38
viii蛋白質(zhì)模擬——原理、發(fā)展和應(yīng)用
2.3拉伸分子動(dòng)力學(xué)模擬實(shí)例39
2.3.1周質(zhì)結(jié)合蛋白與配體相互識(shí)別研究39
2.3.2抗癌多肽p28與腫瘤抑制蛋白p53的拉伸分子動(dòng)力學(xué)研究46
參考文獻(xiàn)52
第3章膜蛋白體系的分子動(dòng)力學(xué)模擬56
3.1引言56
3.2膜蛋白分子動(dòng)力學(xué)模擬研究進(jìn)展57
3.2.1膜的性質(zhì)和脂質(zhì)分子的類型57
3.2.2膜蛋白的性質(zhì)和類型57
3.2.3分子動(dòng)力學(xué)模擬在膜研究方面的應(yīng)用58
3.2.4分子動(dòng)力學(xué)模擬在膜蛋白體系的應(yīng)用59
3.3膜蛋白體系分子動(dòng)力學(xué)模擬的基本方法和步驟60
3.4BtuC-POPC膜蛋白體系的分子動(dòng)力學(xué)模擬62
3.4.1研究背景62
3.4.2材料和方法62
3.4.3結(jié)果和討論64
3.4.4總結(jié)和展望71
參考文獻(xiàn)71
第4章蛋白質(zhì)與DNA相互作用的分子動(dòng)力學(xué)模擬76
4.1引言76
4.2蛋白質(zhì)與DNA識(shí)別的結(jié)構(gòu)特征76
4.2.1DNA結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)特征76
4.2.2蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物的作用位點(diǎn)特征78
4.3蛋白質(zhì)-DNA識(shí)別的研究方法79
4.3.1蛋白質(zhì)與DNA的相互作用模式79
4.3.2蛋白質(zhì)-DNA相互作用的實(shí)驗(yàn)方法81
4.3.3蛋白質(zhì)-DNA識(shí)別研究的分子模擬方法82
4.4HIV-1整合酶與病毒DNA識(shí)別的分子動(dòng)力學(xué)模擬84
4.4.1研究背景及意義84
4.4.2體系和方法85
4.4.3結(jié)果和討論87
4.5小結(jié)103
參考文獻(xiàn)104
第二部分蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測
第5章用分子對接方法預(yù)測蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)111
5.1引言111
5.2蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)分子對接方法112
5.2.1分子對接的基本原理112
5.2.2分子對接的關(guān)鍵步驟114
5.3分子對接方法的研究現(xiàn)狀116
5.3.1分子對接方法的分類116
5.3.2幾種重要的分子對接方法117
5.3.3國際CAPRI蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測簡介124
5.4難點(diǎn)和亟待解決的問題126
參考文獻(xiàn)127
第6章蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測131
6.1引言131
6.2蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的分類132
6.2.1結(jié)合位點(diǎn)上的熱點(diǎn)殘基132
6.2.2錨殘基結(jié)合位點(diǎn)132
6.2.3模塊結(jié)合位點(diǎn)133
6.3常見的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測方法133
6.3.1基于序列的預(yù)測方法133
6.3.2基于結(jié)構(gòu)的預(yù)測方法133
6.3.3基于理化性質(zhì)的預(yù)測方法134
6.4蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測實(shí)例134
6.4.1基于主鏈氫鍵包埋的預(yù)測方法134
6.4.2基于蛋白質(zhì)表面氨基酸模塊內(nèi)部接觸和外部暴露的預(yù)測方法（PAMA）139
6.5展望145
參考文獻(xiàn)145
第7章蛋白質(zhì)分子對接打分函數(shù)設(shè)計(jì)150
7.1引言150
7.2經(jīng)典打分參量150
7.2.1幾何互補(bǔ)項(xiàng)150
7.2.2界面接觸面積151
x蛋白質(zhì)模擬——原理、發(fā)展和應(yīng)用
7.2.3范德華與靜電相互作用152
7.2.4統(tǒng)計(jì)成對偏好勢152
7.3常用蛋白質(zhì)分子對接軟件中打分函數(shù)的設(shè)計(jì)153
7.3.1ZDOCK打分函數(shù)154
7.3.2RosettaDock打分函數(shù)154
7.3.3HADDOCK打分函數(shù)155
7.4打分函數(shù)設(shè)計(jì)實(shí)例156
7.4.1基于蛋白質(zhì)類型的組合打分函數(shù)156
7.4.2基于結(jié)合位點(diǎn)信息的打分函數(shù)159
7.4.3基于網(wǎng)絡(luò)參量的打分函數(shù)161
7.5展望165
參考文獻(xiàn)165
第三部分用分子模擬方法研究蛋白質(zhì)折疊
第8章蛋白質(zhì)折疊研究簡介171
8.1蛋白質(zhì)折疊的研究背景與意義171
8.2蛋白質(zhì)折疊的計(jì)算機(jī)模擬研究172
8.2.1基于知識(shí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測172
8.2.2蛋白質(zhì)從頭折疊研究173
參考文獻(xiàn)173
第9章用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法研究蛋白質(zhì)折疊175
9.1復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型簡介175
9.1.1引言175
9.1.2復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的概念176
9.1.3復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特征177
9.1.4復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在生命科學(xué)研究中的應(yīng)用180
9.2氨基酸網(wǎng)絡(luò)模型及其在蛋白質(zhì)折疊研究中的應(yīng)用182
9.2.1氨基酸網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)特性及其與蛋白質(zhì)折疊的關(guān)系182
9.2.2蛋白質(zhì)去折疊路徑上氨基酸網(wǎng)絡(luò)特征量分析187
9.3構(gòu)象網(wǎng)絡(luò)模型及其在蛋白質(zhì)折疊研究中的應(yīng)用190
參考文獻(xiàn)193
第10章蛋白質(zhì)折疊路徑與折疊核預(yù)測197
10.1蛋白質(zhì)折疊路徑研究197
10.1.1Levinthal悖論與折疊漏斗197
10.1.2蛋白質(zhì)折疊機(jī)制模型199
10.1.3蛋白質(zhì)折疊路徑的計(jì)算機(jī)模擬200
10.2蛋白質(zhì)折疊核的識(shí)別研究202
10.2.1蛋白質(zhì)兩態(tài)折疊及過渡態(tài)的識(shí)別202
10.2.2蛋白質(zhì)折疊核的預(yù)測方法203
參考文獻(xiàn)204
第11章用相對熵方法研究蛋白質(zhì)折疊208
11.1相對熵原理與方法208
11.1.1引言208
11.1.2基本理論與方法209
11.2基于相對熵方法的蛋白質(zhì)折疊研究211
11.2.1接觸勢的選取211
11.2.2接觸強(qiáng)度的選取211
11.2.3接觸勢系綜平均值的計(jì)算211
11.3模擬結(jié)果與討論212
11.4小結(jié)214
參考文獻(xiàn)214
第四部分關(guān)于粗�；�模型
第12章粗�；�模型簡介219
12.1粗粒化模型的構(gòu)建方法219
12.1.1蛋白質(zhì)模型的簡化219
12.1.2勢函數(shù)的構(gòu)建221
12.1.3構(gòu)象搜索算法223
12.2Gō模型224
12.3彈性網(wǎng)絡(luò)模型225
參考文獻(xiàn)227
第13章粗�；�模型應(yīng)用實(shí)例233
13.1Gō模型在蛋白質(zhì)折疊研究中的應(yīng)用實(shí)例233
13.1.1研究體系介紹234
13.1.2Gō模型的改進(jìn)及朗之萬動(dòng)力學(xué)模擬方法234
13.1.3靜電相互作用對體系折疊機(jī)制及熱力學(xué)穩(wěn)定性的影響236
13.1.4靜電相互作用對體系折疊動(dòng)力學(xué)的影響238
13.1.5野生態(tài)Bc-Csp及其三個(gè)突變體的折疊/去折疊路徑239
13.1.6小結(jié)243
13.2彈性網(wǎng)絡(luò)模型在蛋白質(zhì)折疊/去折疊研究中的應(yīng)用實(shí)例243
13.2.1迭代的高斯網(wǎng)絡(luò)模型方法244
13.2.2研究體系246
13.2.3CI2和barnase蛋白的去折疊過程研究248
13.2.4蛋白質(zhì)去折疊過程的魯棒性251
13.2.5小結(jié)251
13.3彈性網(wǎng)絡(luò)模型在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系研究中的應(yīng)用實(shí)例252
13.3.1識(shí)別蛋白質(zhì)功能殘基的熱力學(xué)方法253
13.3.2識(shí)別關(guān)鍵殘基的方法步驟255
13.3.3熱激蛋白70核苷結(jié)合結(jié)構(gòu)域構(gòu)象轉(zhuǎn)變中關(guān)鍵殘基的識(shí)別255
13.3.4人/兔DNA聚合酶.構(gòu)象轉(zhuǎn)變中關(guān)鍵殘基的識(shí)別258
13.3.5小結(jié)259
參考文獻(xiàn)260
第五部分關(guān)于長程靜電相互作用
第14章蛋白質(zhì)靜電相互作用的重要性及研究狀況269
14.1蛋白質(zhì)靜電相互作用的重要性269
14.1.1蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性270
14.1.2推動(dòng)蛋白質(zhì)特定構(gòu)象形成和穩(wěn)定的作用力271
14.1.3酶分子的催化反應(yīng)274
14.1.4生物分子識(shí)別276
14.2蛋白質(zhì)靜電相互作用的研究現(xiàn)狀277
參考文獻(xiàn)278
第15章蛋白質(zhì)靜電相互作用的計(jì)算方法與應(yīng)用281
15.1PB方程281
15.1.1PB方程的研究歷史與現(xiàn)狀281
15.1.2PB方程的導(dǎo)出和適用范圍281
15.1.3PB方程的求解方法287
15.1.4并行計(jì)算294
15.1.5靜電計(jì)算結(jié)果的可視化295
15.2廣義Born模型296
15.2.1Born模型及廣義Born模型的計(jì)算方法296
15.2.2廣義Born模型的應(yīng)用299
15.3靜電相互作用的若干應(yīng)用299
15.3.1靜電相互作用在自由能計(jì)算中的應(yīng)用299
15.3.2靜電相互作用在蛋白質(zhì)相互作用中的應(yīng)用300
15.3.3隱式溶劑分子模擬方法302
15.3.4其他302
參考文獻(xiàn)303
第六部分藥物分子設(shè)計(jì)方法與應(yīng)用
第16章藥物設(shè)計(jì)研究進(jìn)展315
16.1藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展簡史315
16.1.1藥物設(shè)計(jì)初期315
16.1.2藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展階段316
16.1.3后基因組時(shí)代的藥物設(shè)計(jì)317
16.2藥物設(shè)計(jì)方法簡介317
16.2.1基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法簡介317
16.2.2基于配體的藥物設(shè)計(jì)方法319
16.3三維定量構(gòu)效關(guān)系實(shí)例——CCR5受體吡咯烷類抑制劑的CoMFA與CoMSIA分析322
16.3.1CoMFA和CoMSIA模型322
16.3.2最佳模型的等勢面圖324
16.4藥物設(shè)計(jì)展望326
16.4.1生物信息學(xué)的發(fā)展將為藥物設(shè)計(jì)研究帶來新希望326
16.4.2計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展將為藥物設(shè)計(jì)提供有利條件326
16.4.3組合化學(xué)及虛擬數(shù)據(jù)庫的發(fā)展將為藥物設(shè)計(jì)提供廣闊的應(yīng)用前景327
16.4.4基于作用機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)方向是未來藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展方向327
參考文獻(xiàn)327
第17章計(jì)算機(jī)輔助虛擬篩選方法與應(yīng)用330
17.1計(jì)算機(jī)輔助虛擬篩選方法簡介330
17.2基于配體的虛擬篩選方法及應(yīng)用331
17.2.1配體的相似性331
17.2.2藥效團(tuán)模型的構(gòu)建331
17.2.3應(yīng)用實(shí)例——基于CCR5受體拮抗劑的藥效團(tuán)模型構(gòu)建及組合化合物庫篩選332
17.3基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法及應(yīng)用336
17.3.1基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選方法336
17.3.2考慮受體柔性的誘導(dǎo)對接方法338
17.4反向虛擬篩選方法341
17.4.1反向虛擬篩選的主要方法341
17.4.2反向虛擬篩選方法在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用343
17.4.3反向虛擬篩選方法的應(yīng)用前景344
參考文獻(xiàn)344
第18章抗體分子設(shè)計(jì)349
18.1抗體結(jié)構(gòu)與功能簡介349
18.2抗體合理設(shè)計(jì)方法350
18.2.1親和力成熟351
18.2.2穩(wěn)定性改造352
18.3抗體合理設(shè)計(jì)實(shí)例354
18.3.1抗VEGF抗體的親和力成熟355
18.3.2抗VEGF抗體的穩(wěn)定性改造360
參考文獻(xiàn)370
第19章耐藥性機(jī)理研究372
19.1引言372
19.2耐藥性機(jī)理的研究方法374
19.2.1分子模擬方法374
19.2.2實(shí)驗(yàn)方法376
19.3耐藥性機(jī)理的分子模擬研究實(shí)例377
19.3.1gp41的耐藥性機(jī)理研究實(shí)例377
19.3.2整合酶的耐藥性機(jī)理研究實(shí)例381
參考文獻(xiàn)388
第20章高通量藥物篩選技術(shù)及其應(yīng)用392
20.1以整合酶為靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物高通量篩選模型392
20.1.1引言392
20.1.2基于放射自顯影的整合酶抑制劑篩選模型393
20.1.3基于微孔板的酶聯(lián)免疫吸附測定法篩選模型395
20.1.4基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移的整合酶抑制劑篩選模型及其他397
20.1.5以整合酶為靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物高通量篩選模型實(shí)例398
20.2以gp41為靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物高通量篩選模型401
20.2.1引言401
20.2.2基于單克隆抗體NC-1的篩選模型402
20.2.3不依賴于單克隆抗體NC-1的篩選模型403
20.2.4以gp41為靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物高通量篩選模型實(shí)例404
20.2.5小結(jié)410
參考文獻(xiàn)410
中英文對照術(shù)語表414