第一章 轉(zhuǎn) 化 醫(yī) 學(xué)
第一節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的形成、發(fā)展與現(xiàn)狀
近年來,隨著我國對基礎(chǔ)研究的力度加大,我國發(fā)表的醫(yī)學(xué)論文數(shù)目已經(jīng)躍居世界前列。基礎(chǔ)研究方面也取得了很大的進步,每年國家自然科學(xué)基金資助的項目數(shù)量及力度呈逐年遞增趨勢,這些成果發(fā)表的文章內(nèi)容有很多涉及基因治療、干細胞分化、移植以及對分子機制及其治療的研究,研究成果不可謂不豐富,也不可謂不深入,基礎(chǔ)研究在各個領(lǐng)域已深入到一定層次,但同時這種越來越深入的分子水平的研究,與起初醫(yī)學(xué)生命科學(xué)解決目前人類的基本健康問題的初衷相差甚遠,在人類許多基本的健康問題還需亟待解決的今天,許多臨床工作者放棄本該重點解決的臨床診療問題,去一味探索幾乎接近抽象的所謂高端科技和生命奧秘,脫離了臨床工作者本該關(guān)注的主要問題。搞基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究往往以發(fā)論文為目標,很多僅僅是為發(fā)表論文而已,大量的基礎(chǔ)研究中,真正地被應(yīng)用于或有潛力用于臨床的屈指可數(shù)。以美國為例,雖然美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health,NIH）近幾十年來一直增加對醫(yī)學(xué)研究的投資,但并沒有產(chǎn)生相應(yīng)的新的診斷和治療方法。相反,研究結(jié)果距離臨床應(yīng)用仍停留在稱為“死亡之谷”之間的差距。臨床研究和企業(yè)的差距越來越大,為扭轉(zhuǎn)這一局面,采用創(chuàng)新的計劃已勢在必行,并且要實行一些重大的變化,包括美國國立衛(wèi)生研究院的同行評審過程的重大變化,為轉(zhuǎn)化研究提供更多的資金,更多的資源用于培訓(xùn)和對具有發(fā)展?jié)摿Φ哪贻p的臨床研究工作者職業(yè)生涯的支持等。
1992年,Choi在Science首次提出了“Bench to Bedside”（B-to-B）的概念；1993年,“轉(zhuǎn)化研究”這一術(shù)語首次在Pubmed上出現(xiàn)；1996年,Geraghty在Lancet提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一名詞。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的相關(guān)英文有translational research, translation science、translational medicine、translational medical research等不同提法。其中“translational research”在文獻中的應(yīng)用最為廣泛,且絕大多數(shù)是指醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化型研究。但是“translational research”的概念過于寬泛,一般認為如果特指醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化型研究,采用“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”（translational medicine）更為準確。
那么,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到底是什么？2003年,Zerhouni在Science發(fā)表的文章提出了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主要涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用間的雙向轉(zhuǎn)化過程,是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床應(yīng)用之間的橋梁,是循環(huán)式的科學(xué)體系。明確轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義進一步完善轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念和內(nèi)涵,制定出具有國際標準的定義是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的一項具有重大意義的任務(wù)。目前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還沒有統(tǒng)一的國際標準,對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的認識,主流的觀點是將“從實驗室到臨床使用的應(yīng)用型研究”定義為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué),將在實驗室獲得的關(guān)于疾病病理及治療機制的新認識開發(fā)出新的臨床應(yīng)用手段用于對疾病的診斷、治療和預(yù)防等。然而,另有學(xué)者指出轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念還有新的內(nèi)涵,即“將研究結(jié)果、結(jié)論應(yīng)用到日常臨床及健康保健工作中”,是一個將醫(yī)學(xué)研究成果普及大眾的過程。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的實現(xiàn)需要有綜合性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團隊共同完成。這一團隊由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心或轉(zhuǎn)化型研究機構(gòu)、醫(yī)院、預(yù)防與保健機構(gòu)、社區(qū)服務(wù)機構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)等系統(tǒng)化的綜合構(gòu)成。從廣義上講,轉(zhuǎn)化型研究主要指基礎(chǔ)研究與應(yīng)用領(lǐng)域的雙向轉(zhuǎn)化過程的相關(guān)研究。轉(zhuǎn)化型研究應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域就產(chǎn)生了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。
2006年美國NIH成立了臨床與科研成果轉(zhuǎn)化獎勵委員會（Clinical and Translational Science Awards,CTSA）,并以每年2億~5億美元的資助力度推進轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。到2009年,已增加了38所轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,至2012年增加到60個以上。同年5月,蘇格蘭與惠氏制藥公司啟動世界上第一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)合作研究中心,總投資額接近5000萬英鎊,主要研究可用于診斷及監(jiān)測人類疾病的生物標志物（如新近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)或指示劑）,這些生物標志物可通過患者的血液樣本或X線片檢測出來,進而能用于疾病的診斷、監(jiān)測疾病的進展以及觀察患者對治療的反應(yīng)。2008年新加坡國立大學(xué)及附屬醫(yī)院也建立了他們的第一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。
隨著研究的深入,一系列以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為主題的會議逐漸增多,雖然國內(nèi)尚未提出建立大型轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究計劃,但是各地區(qū)相繼召開了一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的會議,并且成立了一些轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。2007年協(xié)和醫(yī)院在國內(nèi)首次召開“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際會議”,2008年溫州醫(yī)學(xué)院召開“國際遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會”,2009年上海召開了主題為“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的理論與實踐探討”的會議、2010年杭州召開了“西湖醫(yī)藥國際會議—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”大會,同時浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。另外,我國政府也對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)給予了高度的重視和支持,《中共中央關(guān)于制定國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃的建議》《國家“十二五”科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》《醫(yī)藥“十二五”規(guī)劃》 “健康中國2020”戰(zhàn)略研究等政策與規(guī)劃,均對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展給予重視�！笆�二五”發(fā)展規(guī)劃對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)單獨立項,投入高達200億元,目前國內(nèi)已成立75家以三甲醫(yī)院為主體的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心。2013年 5月24日,德國凱杰（QIAGEN）公司和中國蘇州生物納米科技園宣布凱杰（蘇州）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心正式投入運營,成為中國第一個商業(yè)性的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)機構(gòu)。此外,由中國工程院院士王振義倡導(dǎo)的中國第一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心已獲國家批復(fù),于2014年在瑞金醫(yī)院內(nèi)開建占地6萬平方米的上海轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心,將以腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病三大臨床難題為重點,實現(xiàn)多學(xué)科交叉合作,加速醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化。
以“加快中國的醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)換,促進中國醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革”為主題的第13次香山科學(xué)會議2010年12月18~19日在北京舉行。會議執(zhí)行主席、當時的衛(wèi)生部部長陳竺院士作了題為《推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展,應(yīng)對人民健康挑戰(zhàn)》的主題評述報告。陳竺說,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目的是為了打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)和臨床醫(yī)學(xué)之間固有的屏障,在其間建立起直接的關(guān)聯(lián),從實驗室到病床,把基礎(chǔ)研究獲得的知識和成果快速轉(zhuǎn)化為臨床治療的新方法。陳竺強調(diào),轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心,就是在從事基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的研究者與了解病人實際需求的醫(yī)生之間建立起有效聯(lián)系,特別集中在基礎(chǔ)分子生物醫(yī)學(xué)研究向最有效和最適合的疾病診斷、治療和預(yù)防模式的轉(zhuǎn)化。
第二節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的課題設(shè)計
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)旨在基礎(chǔ)與臨床研究之間架起一座橋梁,強調(diào)從臨床中發(fā)現(xiàn)問題,進行以某一個具體疾病為基礎(chǔ)的研究,促進基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。任何一個以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的目標為方向的科研課題,無論其大小,都與選題及其課題的設(shè)計有直接關(guān)系,其研究成果的水平和價值取決于最終是否能實現(xiàn)臨床應(yīng)用。課題設(shè)計是整個課題研究中至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié),精心的課題設(shè)計和實施項目保證了研究的科學(xué)性,可靠性和誠信度,因此課題的選題設(shè)計也應(yīng)是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能否實現(xiàn)其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵之一。以多中心協(xié)作研究,加快臨床試驗是目前的一個趨勢。
1. 以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為理念,選擇正確的科研題目 選題的首要標準是創(chuàng)新性。研究者應(yīng)具有自主實踐能力和創(chuàng)新智慧,能從實踐中吸取創(chuàng)新靈感,并將其凝練成為要解決的科學(xué)問題,然后回溯到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的范疇進行機制機理的研究。同時,不只是個人興趣和夢想的需要,更要以臨床的實際情況為中心,尤其是要從當前國民經(jīng)濟和社會發(fā)展的需求出發(fā),選擇能真正服務(wù)社會的課題。當前,人類仍然面臨許多亟待解決的健康問題,如惡性腫瘤、慢性非傳染性疾病、感染性疾病、與社會環(huán)境和人類行為有關(guān)的疾病以及人口問題等。這里有許多課題可做,也薀藏著巨大“商機”和空間。
2. 正確地指導(dǎo)思想是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)課題設(shè)計的前提 課題設(shè)計需要有正確的指導(dǎo)思想,否則其研究方案只能是一個缺乏理論依據(jù)和毫無實際價值的課題而已。那么課題設(shè)計遵循的原則是什么？
首先,我們要確定研究的目標是具有物質(zhì)基礎(chǔ)的,絕不能是空想；其次,確定在理論和實踐中都有可行性后,就要集中精力聚焦目標,在設(shè)計中所做的一切考慮和所采用的所有方法都是為了能更快更準確地實現(xiàn)目標；最后,必須要遵循從事研究類型本身的規(guī)律,把握其特有的性質(zhì)。近年來,基因組學(xué)、蛋白組學(xué)的巨大進步,為我們提供了更有利的工具。如在試驗研究階段,關(guān)鍵在于試驗設(shè)計三要素、四原則和設(shè)計類型高質(zhì)量的安排和落實,而進入臨床試驗研究,關(guān)鍵在于倫理道德的考慮、受試者的納入和排除標準的制定,受試者依從性的提高和臨床試驗實施過程中的規(guī)范化流程和質(zhì)量控制。
3. 課題設(shè)計中的對照問題 任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的,沒有比較就沒有鑒別。設(shè)置對照就是為了消除非處理因素的干擾和影響,使得實驗結(jié)果更具有可比性、可靠性和說服力。在設(shè)立對照時要求“組間一致性”,對照組和實驗組之間的均衡性要合適,兩組的一切條件應(yīng)盡量均衡一致,均衡性越好,則可比性越強,這樣的對比才能消除非處理因素導(dǎo)致的誤差,對實驗觀察的現(xiàn)象作出最客觀的科學(xué)結(jié)論。
4. 課題設(shè)計中的隨機化問題 隨機臨床試驗是評價新藥物治療的主要工具,隨機對治療組和對照組之間提供了公正的比較。隨機化的實際意義是指對所研究的實驗對象的抽樣、分組和實施的過程中均應(yīng)該隨機化。但隨機并不意味著隨便、隨意,例如,如果是在做關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)方面的研究時,對實驗小鼠抽樣分組,將先抓到的小鼠分為一組,后抓到的分為一組,表面看來是在進行隨機性分組,但事實卻是先抓到的可能大都是不活潑的,而后抓到的多數(shù)是活潑的,這樣的分組不是隨機而是隨意了,最后對結(jié)果會造成誤差。在臨床試驗中最常見的問題是治療組和對照組的比例失衡,這些丟失的資料減少了隨機帶來的公正性,導(dǎo)致治療組實驗結(jié)果潛在的偏差。
5. 課題設(shè)計中的偏差問題 謹慎“誤差”對課題設(shè)計的影響。誤差的出現(xiàn)可能是系統(tǒng)地或隨機地引入。系統(tǒng)性或隨機誤差都會影響研究的結(jié)果。例如,如果一項研究的研究者被允許選擇給誰使用新的療法和誰仍然使用傳統(tǒng)治療,可能會下意識地只針對那些自己認為最敏感的病人使用新的治療方法。這是一個在選擇上出現(xiàn)偏差的例子。相反,如果研究者盲目地對治療藥物進行分配,導(dǎo)致患者沒有得到合適地治療,則糟糕的情況出現(xiàn),該項研究出現(xiàn)隨機偏差。另外,對于臨床試驗受試者的資料收集終止或臨床試驗受試者停止參與及不適宜評估標準等問題的出現(xiàn),要求數(shù)據(jù)的分析和試驗前設(shè)計更加細化。在現(xiàn)代臨床研究中,系統(tǒng)和隨機的任何未知的因素都可能會影響最終結(jié)果,研究者應(yīng)該平衡兩者,以求偏差的影響被最小化。
第三節(jié) 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例
腫瘤細胞產(chǎn)生和釋放的某些物質(zhì),常以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細胞內(nèi)或宿主體液中,根據(jù)其生化或免疫特性可被識別或診斷腫瘤。腫瘤細胞的生物化學(xué)性質(zhì)及其代謝異常,因此在腫瘤病人的體液、排出物及組織中出現(xiàn)質(zhì)或量上改變的物質(zhì),被稱為腫瘤標記物（cancer biomarkers）。腫瘤標記物在臨床上主要用于對原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發(fā)展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評價以及腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測等。
腫瘤標記物的發(fā)現(xiàn)是一個相對容易的過程,每年都有大量相關(guān)的文章發(fā)表,在Pubmed上可搜索到將近26000篇關(guān)鍵字為“cancer biomarkers”的文獻,但至今,能用于監(jiān)測腫瘤治療反應(yīng)并獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的腫瘤標記物卻不超過30個。由此可見,研究結(jié)果數(shù)量雖然可觀,但是真正轉(zhuǎn)化到臨床實際應(yīng)用的卻屈指可數(shù)。腫瘤生物學(xué)是一個尚未完善,驗證過程極其復(fù)雜和昂貴,并且沒有相應(yīng)的機制激勵轉(zhuǎn)化研究的學(xué)術(shù)體系。事實上大部分腫瘤標記物的研究還停滯在發(fā)現(xiàn)階段,一些研究者只滿足于發(fā)現(xiàn)某一標記物,而非致力于將其轉(zhuǎn)化為可投入臨床使用的成果,同時,信用問題、優(yōu)先出版和專利信貸等問題也是導(dǎo)致研究無法順利進入驗證階段的重要因素。
一些大型突破性研究成果從提出概念到實現(xiàn)往往需要幾十年的時間,以美國為例,醫(yī)療行業(yè)盡管占了美國GDP的13%以上,并且還在飛速增長,雖然驗證階段的隨機臨床試驗